PHARMACOLOGIE

NARDIL (sulfate de phénelzine) est un puissant inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO), un
groupe d’enzymes largement répandues dans l’organisme. Les médicaments qui inhibent la MAO en laboratoire sont associés à un certain nombre d’effets cliniques. Par conséquent, on ne sait pas si les effets cliniques observés sont imputables à l’inhibition de la MAO en soi, à d’autres actions pharmacologiques ou à une interaction des deux.

Tous les IMAO d’usage courant sont facilement absorbés après leur administration orale. Ils ne s’administrent pas par voie parentérale. Il faut de 5 à 10 jours pour que ces médicaments produisent une inhibition maximale de la MAO dans des fragments de tissus humains prélevés par biopsie. Bien que leur action sur l’organisme soit prolongée en raison des caractéristiques de leur interaction avec la MAO, leur effet thérapeutique semble réduit lorsqu’ils sont administrés moins d’une fois par jour. Chez les patients qui suivent un traitement au long cours par la phénelzine à raison de 60 mg/jour, les pics et les creux de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre sont compris entre 1 et 10 ng/mL.

INDICATIONS

NARDIL (sulfate de phénelzine) est indiqué pour le traitement des états dépressifs définis cliniquement comme «atypiques», «non endogènes» ou «névrotiques». Les patients atteints présentent souvent un état mixte d’anxiété et de dépression, avec des traits phobiques ou hypocondriaques. Les données concernant l’utilité de la phénelzine dans les états dépressifs graves accompagnés de traits endogènes sont moins probantes.
NARDIL est indiqué chez les patients n’ayant pas répondu aux médicaments d’emploi plus courant pour ces états.

CONTRE-INDICATIONS

NARDIL (sulfate de phénelzine) est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au médicament ou à ses composants, ou qui sont atteints d’un phéochromocytome, d’insuffisance cardiaque, qui ont des antécédents d’affection hépatique ou des résultats anormaux aux épreuves fonctionnelles hépatiques.

La potentialisation, par les IMAO, des sympathomimétiques et des substances apparentées peut entraîner des crises hypertensives (voir Mises en garde).

Les patients traités à l’aide de NARDIL ne doivent donc pas prendre de sympathomimétiques (amphétamines, cocaïne, méthylphénidate, dopamine, épinéphrine et norépinéphrine, notamment) ni de substances apparentées (méthyldopa, lévodopa, L-tryptophane, L-tyrosine et phénylalanine y compris). La consommation d’aliments riches en tyramine ou en dopamine pendant le traitement par NARDIL peut aussi provoquer des crises hypertensives. Les patients sous NARDIL doivent donc éviter les aliments riches en protéines ayant subi une dégradation protéique par maturation, fermentation, marinade, fumaison ou contamination bactérienne; ils doivent aussi éviter les fromages (surtout les fromages vieillis), les harengs marinés, la bière, le vin, le foie, les extraits de levure (dont la levure de bière en grande quantité), le saucisson sec (salami de Gênes, salami dur, pepperoni et saucisson libanais), les cosses de fèves (gourganes) et le yogourt. Une consommation excessive de caféine ou de chocolat peut aussi accentuer les réactions hypertensives.

Il ne faut pas employer NARDIL en association avec le dextrométhorphane ou des dépresseurs du SNC tels que l’alcool et certains narcotiques. Des cas d’excitation, de convulsions, de délire, d’hyperpyrexie, de collapsus circulatoire, de coma et de mortalité ont été signalés après l’administration d’une dose unique de mépéridine chez des patients sous IMAO. Il ne faut pas administrer NARDIL en association avec d’autres IMAO, des dérivés de la dibenzazépine ou d’autres antidépresseurs (voir ci-après) ni en traitements successifs rapides avant ou après de tels agents, afin d’éviter les réactions suivantes: Crises hypertensives, crises convulsives, fièvre, transpiration profuse, excitation, délire, remblements, coma et collapsus circulatoire.
Inhibiteurs de la MAO: moclobémide, procarbazine, tranylcypromine.

Dérivés de la dibenzazépine ou autres antidépresseurs: amitriptyline, amitriptyline et perphénazine, amoxapine, carbamazépine, clomipramine, cyclobenzaprine, désipramine, doxépine, imipramine, maprotiline, nortriptyline, protriptyline et trimipramine.
Il faut observer un délai d’au moins 10 jours entre la dernière prise d’un IMAO et l’amorce du traitement par NARDIL.
Il ne faut pas employer NARDIL en association avec le chlorhydrate de buspirone, car plusieurs cas d’élévation de la tension artérielle ont été signalés chez des patients sous IMAO ayant reçu du chlorhydrate de buspirone. Il convient aussi d’observer un délai de 10 jours entre la dernière prise de NARDIL et la première prise d’un autre antidépresseur ou de chlorhydrate de buspirone.

L’administration concomitante d’un IMAO et de chlorhydrate de bupropion est contre-indiquée.
On a signalé des réactions graves (incluant hyperthermie, rigidité, myoclonies et mort) après l’administration d’inhibiteurs du recaptage de la sérotonine ou de venlafaxine en association avec un IMAO. Il ne faut donc pas employer NARDIL conjointement avec la venlafaxine ou les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine. On doit prévoir un délai d’au moins 5 semaines entre la dernière prise de fluoxétine et la première prise de NARDIL, et un délai d’au moins 10 jours entre la dernière prise de NARDIL et la première prise de fluoxétine ou d’un autre inhibiteur du recaptage de la sérotonine. Avant de mettre en route un traitement par NARDIL, il faut observer un délai suffisant après l’utilisation d’un autre inhibiteur du recaptage de la sérotonine pour en permettre l’élimination ainsi que celle de ses métabolites actifs.
L’association IMAO et tryptophane a causé l’apparition de symptômes comportementaux et neurologiques tels que désorientation, confusion, amnésie, délire, agitation, signes hypomaniaques, ataxie, myoclonie, hyperréflexie, tremblements, oscillations oculaires et signe de Babinski.

Les patients qui prennent NARDIL ne devraient pas subir d’intervention chirurgicale non urgente nécessitant une anesthésie générale. Ils ne devraient pas non plus recevoir de cocaïne ni d’anesthésiques locaux contenant des vasoconstricteurs sympathomimétiques. Il faut en outre garder à l’esprit la possibilité d’un effet hypotensif additif d’une rachianesthésie en association avec NARDIL. On devrait cesser l’administration de NARDIL au moins 10 jours avant une intervention chirurgicale non urgente.

Les IMAO, y compris NARDIL, sont contre-indiqués chez les patients recevant de la guanéthidine ou de la réserpine.

MISES EN GARDE

Les variations de la tension artérielle constituent l’effet indésirable le plus grave provoqué par NARDIL (sulfate de phénelzine).
Crises hypertensives: La crise hypertensive, parfois fatale, vient au premier rang des effets indésirables les plus importants associés à l’administration de NARDIL. Les crises hypertensives se caractérisent par certains ou l’ensemble des symptômes suivants: céphalée occipitale pouvant irradier vers le front, palpitations, raideur ou douleur à la nuque, nausées, vomissements, transpiration (accompagnée tantôt de fièvre, tantôt d’une moiteur et d’une froideur de la peau), dilatation des pupilles et photophobie. Une tachycardie ou une bradycardie peuvent
s’associer à des douleurs thoraciques constrictives.

À noter: Il y a eu des cas d’hémorragie intracrânienne associés à une élévation de la tension artérielle.
Il convient de mesurer fréquemment la tension artérielle afin de déceler l’apparition de toute réaction hypertensive chez les patients recevant NARDIL. La survenue de palpitations ou de céphalées fréquentes pendant le traitement impose l’arrêt immédiat de ce dernier.

Traitement recommandé en cas de crise hypertensive: En cas de crise hypertensive, il faut cesser immédiatement l’administration de NARDIL et instaurer sur-le-champ des mesures thérapeutiques pour abaisser la tension artérielle. Selon les données dont on dispose actuellement, l’emploi de phentolamine est recommandé (la dose rapportée s’établit à 5 mg par voie i.v.). Il faut prendre soin d’administrer le médicament lentement pour ne pas provoquer un effet hypotensif exagéré. On doit abaisser la fièvre par refroidissement externe.

Renseignements à communiquer aux patients: On doit avertir les patients de ne pas consommer les aliments, les boissons et les médicaments figurant aux Tableau 1 et Tableau 2, pendant le traitement par NARDIL et les deux semaines suivant son arrêt:

Tableau 1: NARDIL
Aliments et boissons à éviter pendant le traitement par NARDIL

Les patients traités à l’aide de NARDIL devraient aussi éviter de consommer des aliments riches en protéines, préparés ou entreposés, qui sont avariés ou mal réfrigérés, tels que viandes, poissons et produits laitiers, ainsi que les produits pouvant avoir subi une dégradation protéique par maturation, marinade, fermentation ou fumaison destinées à en améliorer la saveur.

Tableau 2: NARDIL
Médicaments en vente libre à éviter pendant le traitement par NARDIL

Certains médicaments sur ordonnance sont à éviter. Par conséquent, les patients traités par un autre médecin ou un dentiste devraient aviser ce dernier qu’ils prennent NARDIL.
On doit avertir les patients que la consommation des aliments, boissons et médicaments susmentionnés peut provoquer une réaction caractérisée par une céphalée et d’autres symptômes graves imputables à une élévation de la tension artérielle, à l’exception du dextrométhorphane qui peut causer des réactions semblables à celles que l’on observe avec la mépéridine.
On doit demander aux patients de signaler sans délai toute céphalée ou autres symptômes inhabituels.

PRÉCAUTIONS

Général: Le risque de suicide chez les patients déprimés est toujours à considérer; il y a donc lieu de prendre les précautions qui s’imposent. Une observation étroite des patients traités par NARDIL (sulfate de phénelzine) est recommandée jusqu’à la rémission de l’état dépressif. D’autres mesures (sismothérapie, hospitalisation, etc.) peuvent être prises si cela s’avère nécessaire.
L’apparition de symptômes d’hypotension orthostatique est à surveiller de près chez tous les patients traités par NARDIL. Des effets indésirables hypotensifs sont survenus tant chez des patients hypertendus que chez des sujets normotendus et hypotendus. En général, la tension artérielle revient rapidement aux chiffres préthérapeutiques à l’arrêt du traitement ou après diminution de la dose.
Étant donné les effets variables de NARDIL sur le seuil convulsif, il faut prendre les précautions qui s’imposent lors du traitement de sujets épileptiques.

L’hypomanie vient au premier rang des effets indésirables plus graves signalés assez régulièrement. Elle a surtout affecté des patients chez qui des troubles caractérisés par des symptômes hyperkinétiques coexistaient avec l’état dépressif, mais étaient masqués par ce dernier; l’hypomanie se manifeste habituellement au fur et à mesure que la dépression s’estompe. NARDIL peut accentuer un état d’agitation pré-existant. L’hypomanie et l’agitationont été signalées à des doses supérieures aux doses recommandées et à la suite d’un traitement de longue durée.
NARDIL peut causer une stimulation excessive chez les sujets schizophrènes et faire passer les états maniacodépressifs de la phase dépressive à la phase maniaque.
Les IMAO, y compris NARDIL, accentuent l’effet hypnotique de l’hexobarbital chez les animaux. Il convient, par conséquent, de diminuer la dose de barbiturique chez les patients traités par NARDIL.
Les IMAO inhibent la dégradation de la sérotonine et de la noradrénaline, qui seraient libérées des réserves tissulaires sous l’action des alcaloïdes de la rauwolfia. La prudence est donc de rigueur dans les cas d’emploi concomitant d’un dérivé de la rauwolfia et d’un IMAO comme NARDIL.
Les résultats des études sont discordants en ce qui concerne l’effet ou l’absence d’effet des IMAO sur le métabolisme glucidique ou la potentialisation éventuelle des effets des hypoglycémiants. Il faut donc en tenir compte lors de l’administration de NARDIL à des patients diabétiques.
À l’issue d’une étude non comparative menée chez des souris leur vie durant, on a signalé que NARDIL, à l’instar d’autres dérivés de l’hydrazine, entraîne la formation de tumeurs pulmonaires et vasculaires.

Interactions médicamenteuses: La prudence est de rigueur lorsque NARDIL est employé en association avec des antihypertenseurs, notamment des diurétiques thiazidiques et des bêtabloquants, compte tenu du risque d’effets hypotensifs accrus. Voir Contre-indications et Mises en garde pour connaître les autres interactions médicamenteuses.

Grossesse: L’innocuité de NARDIL pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas été établie. Avant de prescrire ce médicament à une femme enceinte, qui allaite ou qui est en âge de procréer, il faut peser les avantages thérapeutiques escomptés contre les risques possibles pour la mère et le foetus.

Allaitement: L’innocuité de NARDIL pendant l’allaitement n’a pas été établie. Le nombre d’essais systématiques auprès de femmes qui allaitent reste insuffisant. NARDIL ne doit donc être administré aux femmes qui allaitent qu’en cas de nécessité absolue. On ne sait pas encore si ce médicament est excrété dans le lait humain, mais comme de nombreux médicaments le sont et qu’il existe un risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut choisir entre NARDIL et l’allaitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.
Pédiatrie: Comme aucune étude comparative de l’innocuité de NARDIL n’a été réalisée chez des patients de moins de 16 ans, l’emploi de ce médicament n’est pas recommandé dans cette tranche d’âge.

EFFETS INDÉSIRABLES

NARDIL (sulfate de phénelzine) est un puissant inhibiteur de la MAO. Comme les enzymes regroupées sous ce nom sont largement répandues dans l’organisme, on peut s’attendre à ce que leur inhibition entraîne divers effets pharmacologiques. Ces effets, le cas échéant, tendent à être bénins ou modérés (voir ci-dessous) et disparaissent souvent en cours de traitement. On peut réduire au minimum le risque d’apparition de tels
effets en ajustant la posologie en conséquence; il est rarement nécessaire d’appliquer des mesures visant à neutraliser ces effets ou d’interrompre le traitement par NARDIL.

Les effets indésirables suivants sont fréquents:
Troubles du système nerveux: étourdissements, céphalées, somnolence, troubles du sommeil (y compris insomnie et hypersomnie), faiblesse et fatigue, tremblements, fasciculations, myoclonies et hyperréflexie.

Troubles de l’appareil digestif: constipation, sécheresse de la bouche, troubles gastro-intestinaux, élévation des taux plasmatiques de transaminases (sans signes ni symptômes connexes).

Troubles métaboliques: gain pondéral.

Troubles de l’appareil cardiovasculaire: hypotension orthostatique, oedème.

Troubles de l’appareil génito-urinaire: troubles sexuels tels que l’anorgasmie, les troubles éjaculatoires et l’impuissance.
D’autres effets indésirables plus rares d’intensité légère ou modérée n’ont été signalés, dans certains cas, qu’à une seule reprise ou par un seul médecin:

Troubles du système nerveux: énervement, palilalie, euphorie, nystagmus, paresthésies.

Troubles de l’appareil génito-urinaire: rétention urinaire.
Troubles métaboliques: hypernatrémie.
Atteintes cutanés: prurit, éruptions cutanées, transpiration.

Troubles des organes sensoriels: vision trouble, glaucome.
Autres effets indésirables graves, signalés rarement dont certains, une seule fois:
Troubles du système nerveux: ataxie, coma simulant l’état de choc, delirium d’intoxication, réaction maniaque, convulsions, crise d’angoisse, déclenchement de la schizophrénie, insuffisance respiratoire et cardiovasculaire passagère après sismothérapie.

Troubles de l’appareil digestif: ictère réversible; une hépatite cytolytique nécrosante d’évolution mortelle n’a jusqu’à présent été signalée que dans très peu de cas.

Troubles hématopoïétiques: leucopénie.

Troubles immunitaires: syndrome lupique.

Troubles métaboliques: syndrome hypermétabolique (pouvant comprendre, entre autres manifestations, l’hyperpyrexie, la tachycardie, la tachypnée, la rigiditémusculaire, des taux élevés de CK, une acidosemétabolique, l’hypoxie et le coma; ce syndrome peut évoquer un surdosage).
Troubles de l’appareil respiratoire: oedème de la glotte.

Troubles d’ordre général: fièvre associée à un tonus musculaire accru.
Des nausées, des vomissements et des malaises peuvent survenir lors de l’arrêt de l’administration du médicament.
On a signalé un syndrome de sevrage peu courant en de rares occasions après un arrêt soudain de l’administration de NARDIL. Les signes et les symptômes de ce syndrome commencent généralement à se manifester de 24 à 72 heures après l’arrêt du traitement; ils peuvent aller des cauchemars d’apparence réelle avec agitation à une psychose manifeste et aux convulsions. Habituellement, ce syndrome cède après la reprise d’un traitement par NARDIL à faibles doses; par la suite, on diminue graduellement et prudemment la dose jusqu’à l’arrêt du traitement.

SURDOSAGE

Symptômes :À noter: Voir Mises en garde pour connaître les mesures à prendre en cas de crises hypertensives.
Le surdosage accidentel ou intentionnel (surdose) peut être plus fréquent chez les personnes dépressives. Il ne faut pas oublier que plusieurs médicaments et de l’alcool peuvent avoir été ingérés.
Selon l’importance de la surdose de NARDIL (sulfate de phénelzine), le tableau clinique peut varier, comprenant des signes et des symptômes mixtes de stimulation ou de dépression du SNC et de l’appareil cardiovasculaire. Ces signes et symptômes peuvent être absents ou très légers pendant les 12 premières heures suivant l’ingestion et se développer ensuite lentement, atteignant leur apogée en 24 à 48 heures. Des cas de mortalité ont été signalés par suite d’un surdosage. Conséquemment, l’hospitalisation immédiate s’impose, avec observation constante du
patient et surveillance électrocardiographique continue.
Le surdosage peut se manifester par un ou plusieurs des signes et symptômes suivants: somnolence, étourdissements, lipothymie, irritabilité, hyperactivité, agitation, céphalées intenses, hallucinations, trismus, opisthotonos, rigidité, convulsions et coma, pouls rapide et irrégulier, hypertension, hypotension et collapsus artériel, précordialgie, dépression et arrêt respiratoire, hyperpyrexie, diaphorèse et enfin, moiteur et froideur de la peau.

Traitement:De tels états peuvent exiger un traitement symptomatique intensif accompagné demesures de soutien.
Le vomissement provoqué ou le lavage gastrique au charbon activé peuvent être utiles au début de l’intoxication, à condition que les voies respiratoires soit bien protégées contre toute aspiration. Il convient de traiter les signes et les symptômes de stimulation du SNC, dont les convulsions, par perfusion intraveineuse lente de diazépam. Il faut éviter les dérivés phénothiaziniques et les stimulants du SNC. On doit remédier à l’hypotension et au collapsus circulatoire par l’apport parentéral de liquides et, au besoin, par perfusion intraveineuse d’un vasopresseur dilué pour relever la tension artérielle. Il est à noter que les agents adrénergiques peuvent provoquer une hausse tensionnelle très prononcée.
Il convient de faciliter la respiration par des mesures adaptées aux besoins, telles que le dégagement des voies respiratoires, l’administration d’oxygène et la ventilation assistée. On doit surveiller étroitement la température corporelle.
L’hyperpyrexie peut nécessiter des soins intensifs. Le maintien de l’équilibre hydro-électrolytique s’impose.
Il n’existe pas de données sur la dose létale chez l’être humain. Les effets physiopathologiques d’un surdosage massif peuvent persister plusieurs jours, puisque le médicament agit en inhibant des systèmes enzymatiques physiologiques. En instaurant un traitement symptomatique et des mesures de soutien, on peut espérer un rétablissement en trois ou quatre jours en présence d’un léger surdosage.
L’hémodialyse, la dialyse péritonéale et l’hémoperfusion sur charbon activé peuvent être utiles dans les cas de surdosage massif, mais il n’existe pas suffisamment de données pour en recommander l’emploi systématique dans de tels cas.
Les concentrations sanguines toxiques de phénelzine n’ont pas été établies et les méthodes de dosage ne sont pas praticables en contexte clinique ni toxicologique.

POSOLOGIE

Dose initiale: La dose initiale habituelle est de 1 comprimé de 15 mg, 3 fois par jour.
Première phase du traitement: On doit augmenter assez rapidement la dose jusqu’à concurrence d’au moins 60 mg/jour en tenant compte de la tolérance du patient. Pour obtenir une inhibition suffisante de la MAO, il peut être nécessaire, dans certains cas, de porter la dose à 90 mg/jour. Chez un bon nombre de patients, aucun effet clinique ne se manifeste avant au moins 4 semaines de traitement à la dose de 60 mg.

Dose d’entretien: Une fois atteint l’effet maximal de NARDIL, il convient de réduire lentement la dose sur plusieurs semaines. Un seul comprimé à 15 mg, une fois par jour ou tous les 2 jours suffit parfois à maintenir l’effet thérapeutique.
Une fois la dose d’entretien établie, on doit poursuivre le traitement tant et aussi longtemps qu’on le juge nécessaire.

PRÉSENTATION

Un comprimé pelliculé, orange, biconvexe, gravé «PD 270» contient du sulfate de phénelzine, équivalant à 15 mg de phénelzine sous forme de base libre. Ingrédients non médicinaux: croscarmellose sodique, éditate disodique, émulsion de siméthicone, mannitol, orange Opadry, povidone et stéarate de magnésium. Sans gluten, lactose, parabène, sodium, sulfite ni tartrazine. Flacon de 60.

Conserver à une température entre 15 et 30 °C.