DESCRIPTION PHYSIQUE ET CHIMIQUE

La daunorubicine (13 057 R.P.) est un antibiotique extrait de Streptomyces coeruleorubidis. C'est le chlorhydrate de la méthoxy-4 trihydroxy-6, 9, 11 tétrahydro-7, 8, 9, 10 (tridésoxy-2, 3, 6 amino-3 L-lyxo-hexopyranosyl-1) oxy-7 acétyl-9 naphtacènequinone-5, 12.

Le chlorhydrate se presente sous forme de poudre microcristalline rouge orangé. Il est soluble dans l'eau, le méthanol et les solutions hydro-alcooliques, et pratiquement insoluble dans le chloroforme, l'éther et le benzène.

PROPRIÉTÉS

La daunorubicine possède la propriété d'inhiber la synthèse des acides nucléiques.

Elle exerce son action en se liant à l'acide desoxyribonucléique et en inhibant, dans le noyau de la cellule, la réplication de l'acide désoxyribonucléique et la synthèse de l'acide ribonucléique, entrainant ainsi un arrêt de la multiplication cellulaire.

INDICATIONS

La CÉRUBIDINE^® est indiquée dans le traitement d'attaque des leucémies myéloblastiques et des leucémies lymphoblastiques aigües. Elle peut aussi amener une rémission chez les patients souffrant de leucémie myéloïde chronique, de réticulosarcome, de tumeurs d'Ewing, de tumeurs de Wilms ou de lymphosarcome.

PRÉCAUTIONS

La CÉRUBIDINE^® provoque de l'aplasie médullaire et de la leucopénie. Il faudra donc protéger les malades contre les risques d'infection pendant la période d'aplasie.

Au début du traitement, l'augmentation de l'acide urique dans le sang, due à la dégradation des leucocytes, doit être combattue par l'administration d'allopurinol et de liquides pour stimuler l'excrétion urinaire. Exercer une plus grande surveillance dans les cas de troubles rénaux.

Des cas de cardiotoxicité peuvent survenir lorsqu'une dose cumulative de 25 mg/kg a été atteinte; en général il ne faut pas excéder cette dose, excepté dans certains cas désespérés où elle peut atteindre 30 mg/kg. De même, en raison de cardiotoxicité possible, le médicament ne doit pas être administré aux patients qui présentent des troubles du myocarde ou chez les sujets âgés de plus de 75 ans.

Avant de commencer un traitement à la CÉRUBIDINE^®, faire l'examen physique, les radiographies appropriées et l'E.C.G., et les répéter à intervalles régulières par la suite, principalement lorsque la dose cumulative a atteint 14 mg/kg.

Il est aussi recommandé de n'utiliser la CÉRUBIDINE^® que pour le traitement d'induction d'une rémission, et non pour le traitement d' entretien.

EFFETS SECONDAIRES

Au début du traitement, le patient peut éprouver de l'anorexie, des nausées et des vomissements. Ces phénomènes transitoires ne requièrent généralement pas la cessation du traitement. Les antiémétiques peuvent aider à soulager les vomissements.

Des douleurs abdominales, de la constipation ou de la diarrhée, de l'alopécie, du rash, des pétéchies ou du purpura peuvent survenir au cours du traitement.

Des cas de thrombocytopénie et d'anémie ont été signalés au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement. Ces troubles se corrigent au cours du traitement et nécessitent rarement l'emploi des mesures correctives, soit la transfusion de sang ou de plaquettes.

Pendant la phase d'aplasie, on a signalé des cas d'infection localisée, particulièrement dans la cavitée buccale et le pharynx, et des cas de septicemie qui n'ont pu être jugulés par les antibiotiques.

On a signalé des cas de cardiopathie se manifestant par des troubles du rythme, des modifications électriques et des signes d'insuffisance cardiaque; ces cas ont été associés à des doses cumulatives dépassant 30 mg/kg.

Chez certains jeunes patients, les urines se sont teintées de rouge. Cette coloration, sans signification clinique, est due à la présence de la CÉRUBIDINE^® et de ses métabolites.

Au cours de traitements par les associations de CÉRUBIDINE® avec d'autres antileucémiques, des cas de myalgie et de névropathie ont été signalés. Ces symptômes, déjà connus avec les autres agents employés, n'ont pu être reliés directement à la CÉRUBIDINE.

PHARMACOLOGIE

La CÉRUBIDINE^® inhibe la synthèse des acides nucléiques; son action est rapide et très accentuée en ce qui concerne l'acide désoxyribonucléique, mais plus tardive vis-à-vis de l'acide ribonucléique.

Il semble qu'elle agisse par la formation d'un complexe avec l'acide désoxyribonucléique du noyau cellulaire, ce qui bloque le site d'action des polymérases et confère au médicament une activité cytostatique.
La CÉRUBIDINE^® manifeste une action immuno-suppressive, démontrée par l'inhibition de la production d'hétérohémagglutinines, par la prolongation de la tolérance des greffes cutanées chez la souris, et par la réduction marquée des lésions systémiques et de l'arthrite provoquée par l'adjuvant complet de Freund chez le rat. Toutefois, aux doses non toxiques (1.25 mg/kg I.P.) elle ne diminue pas le nombre de cellules spléniques immunologiquement actives chez la souris.

La CÉRUBIDINE^® n'affecte la respiration et la glycolyse cellulaire qu'à des concentrations supérieures à celles qui inhibent la croissance des tumeurs.

In vitro, La CÉRUBIDINE^® inhibe partiellement des cellules KB, cultivées en tubes stationnaires, à une concentration de 2.3 mcg/mL, et totalement à une concentration de 4.6 mcg/mL.

Son activité antivirale s'exerce sur les virus de l'herpès et de la vaccine du groupe de l'acide désoxyribonucléique, mais non sur les virus de la polio et de l'influenza du groupe de l'acide ribonucléique.

In vivo, l'activité antitumorale de la CÉRUBIDINE^® est variable chez la souris, le poulet et le lapin, sur les tumeurs greffées et sur celles qui apparaissent spontanément ou qui sont provoquées par un virus.

Chez la souris, elle exerce une forte activité (I.V., I.P.) sur les adénomes mammaires greffés, une action modérée sur les adénomes papillaires pulmonaires, mais a peu d'effets à 3 mg/kg (S.C.) durant 6 jours sur l'adénocarcinome solide d'Ehrlich. Elle est active, par voie intrapéritonéale, sur les tumeurs ascitiques et par voie sous-cutanéee sur les sarcomes solides, lorsque le traitement est institué immédiatemant après la greffe.

Chez le lapin, le médicament possède une activité inhibitrice significative par voie sous-cutanée sur le fibrome de Shope.

Dans la réticulosarcoma de la souris, la daunorubicine produit, par voie I.P., une diminution de 55% du poids de la rate et une prolongation de vie de 25%. Elle possède aussi, par voie intrapéritonéale, une très forte activité sur les leucémies lymphoblastiques et une bonne activité sur la Leucémie myéloide C 1498. Elle est aussi très active par voie intrapéritonéale sur la leucémie L 1210 et sur la leucémie de Rauscher.

Chez le chien anesthésié, à la dose de 5 mg/kg I.V., la CÉRUBIDINE^® ne produit aucun changement significatif sur la pression artérielle et aucun effet sur l'E.C.G. et sur la fréquence cardiaque. Cependant, à la même dose, chez le chien atropinisé et anesthésié au pentobarbital, elle cause une réduction immédiate (10%) et soutenue (4 à 20 heures) du rythme cardiaque, sans affecter sensiblement la force contractile du ventricule droit, la pression artérielle, la fréquence et l'amplitude respiratoires; elle n'exerce pas d'activité bien nette sur les systèmes sympathique et parasympathique.

La CÉRUBIDINE^® est inactive par voie orale.

ÉTUDES DE TÉRATOGÉNICITÉ

Aucun effet teratogène n'a été observé sur l'embryon de poulet, même aux doses embryotoxiques. Chez la souris, des traitements prolongés à la dose quotidienne de 1.15 mg/kg S.C. n'ont pas provoqué de perturbation dans la gestation, ni exercé d'action tératogène.

Chez la lapine, des doses de 0.09 mg/kg at 0.25 mg/kg I.V., ont causé respectivememt 66 % et 100 % d'avortements; chez quelques petits, on a observé des anomalies ne pouvant être imputées au médicament.
Toxicité aigüe - La toxicité aigüe de la daunorubicine est voisine de 20 mg/kg chez la souris, de 6 mg/kg chez le cobaye, de 4 mg/kg chez le chien, et se situe entre 12.5 et 25 mg/kg chez le rat. Les animaux meurent généralement à partir du 3e jour après l'administr-tion du produit. On ne note pas de symptôme toxique particulier, mais les animaux sont plongés dans un état de profonde torpeur.

Toxicité chronique - Chez le lapin, l'injection quotidienne de 0.25, 0.50 at 1 mg/kg I.V. pendant 3 mois n' a entraîné aucune mortalité. L'aspect et le comportement des animaux sont toujours demeurés normaux. À la dose de 1 mg/kg on a noté un léger ralentissement de la croissance pondérale, une anémie et une leucopénie bénignes qui disparaissent spontanément à la 6e semaine. À de plus fortes doses (2 mglkg) les animaux meurent entre la 4e at la 10e jour.

Chez le chien, l'injection quotidienne de 0.25 mg/kg pendant 3 mois, est bien tolérée. On n'observe aucune anomalie de l'hémogramme, ni de la moelle osseuse, mais des altérations testiculaires avec aspermatogénèse totale vraisemblablement irréversible. Aux doses plus élevées (0.5 at 1 mg/kg) la tolérance est assez médiocre et on note une agressivité très marquée vis-à-vis du tissu sanguin.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La CÉRUBIDINE^® est surtout réservée au traitement d'attaque des leucémies aigües et des autres formes de tumeurs malignes sensibles au médicament.

Elle est administrée par voie I.V. seulement. Après dilution dans 4 mL d'eau stérile, elle est injectée dans la tubulure d'une perfusion veineuse en cours de 100 ou 250 mL d'un soluté isotonique. La perfusion est faite rapidement, pour éviter la stase locale du produit.

La solution fraîchement reconstituée peut être conservée 24 heures à la température ambiante ou 48 heures au réfrigérateur.

Traitement d' attaque

A) CÉRUBIDINE® seule

Leucémies lymphoblastiques aigües - La CÉRUBIDINE^® est administrée à raison de 1 mg/kg (30 mg/m²) par jour, sur une période allant de 3 à 6 jours. Si après cette première administration, le nombre de globules blancs est inférieur àA 1 500, commencer le traitement d'entretien. Par contre, si une rémissiom partielle a été obtenue mais que le nombre des leucocytes est supérieur à 1 500, recommencer le traitement une ou plusieurs fois, selon le cas, suivant la réponse hématologique. Dès que la rémission est obtenue, passer au traitement d'entretien. La dose totale au cours d'un traitemant d'attaque ne doit pas, en principe, dépasser 20 mg/kg.

Leucémies myéloblastiques, granulocytiques et promyélocytiques aigües - La dose est de 2 mg/kg (60 mg/m²) par jour, administrée pendant une période de 3 à 6 jours, plus une ou deux injections supplémentaires données quelques jours après avoir obtenu une rémission, si les blastes n'ont pas complètement disparu du sang périphérique ou qu'il en reste dans la moelle. La dose totale varie de 3 à 22,5 mg/kg (90 - 600 mg/m²). Pendant le traitement d'attaque, examiner le sang tous les jours et la moelle 2 ou 3 fois par semaine.

B) Traitement associé

Lorsque la CÉRUBIDINE^® est associée avec d'autres médicaments antileucémiques, elle doit être administrée tous les 2 ou 3 jours, pour éviter une aplasie médullaire complète; le traitement s'étend sur une période de 2 à 4 semaines. Il est recommandé de pratiquer des hémogrammes avant chaque injection et si ceux-ci montrent une perturbation grave de la formule sanguine, de cesser la médication.
La posologie est de 1 mg/kg par injection tous les 2 ou 3 jours jusqu'à un total de 12 mg/kg. Si après ce traitement on n'a obtenu qu' une remission incomplète, on peut poursuivre jusqu'à la dose maximale de 20 mg/kg qui ne doit pas être dépassée au cours d'un même traitement. Aussitôt que l'on a obtenu une rémission complète, cesser l'administration de la CÉRUBIDINE^® et passer au traitement d' entretien.

Traitement d' entretien

Dans le traitement d'entretien, utiliser de préférence les médicaments usuels de chimiothérapie. Si la moelle n'est pas complètement ablastique au cours des 4 premières semaines, on peut administrer une injection de 1 mg/kg par semaine de CÉRUBIDINE^®.

Les doses cumulatives

La dose totale cumulative ne doit pas, en principe, dépasser 25 mg/kg soit approximativement: 500 mg/m² chez un enfant de 10 kg, 600 mg/m² chez un enfant de 20 kg, 750 mg/m² chez un enfant de 30 kg et 900 mg/m² pour un adulte de 60 kg. Chez les patients qui sont devenus résistants à tout traitement et pour qui il faut faire un effort ultime pour obtenir une rémission, la dose totale cumulative pourra atteindre 30 mg/kg.

Leucémies myéloïdes chroniques

Les doses varient de 1 à 2 mg/kg par injection, administrées tous les jours ou tous les 2 jours, jusqu'à une dose totale de 6 à 12 mg/kg.

PRÉSENTATION

Flacon de 20 mg de daunorubicine.

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