PHARMACOLOGIE

Introduction

Après l’administration parentérale de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable), la fosphénytoïne se transforme en phénytoïne anticonvulsivante. Chaque millimole de fosphénytoïne administrée produit une millimole de phénytoïne. Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne comprennent ceux de la phénytoïne. Cependant, l’hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne deux métabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le formaldéhyde se transforme ensuite en formiate, lequel est métabolisé à son tour par un mécanisme qui dépend des folates. Bien que le phosphate et le formaldéhyde (formiate) puissent exercer des effets biologiques importants, ces effets ne se produisent typiquement qu’à des concentrations bien supérieures à celles obtenues par l’administration de CEREBYX conformément aux recommandations de la présente monographie.

Mode d'action

La fosphénytoïne est un précurseur de la phénytoïne et ses effets anticonvulsivants sont, par conséquent, attribuables à la phénytoïne.

Après son administration i.v. à des souris, la fosphénytoïne, à des doses équivalentes aux doses efficaces de phénytoïne, a inhibé la phase tonique des crises épileptiques provoquées par électrochocs réglés à un voltage maximal.

En plus de sa capacité de supprimer les crises épileptiques provoquées par électrochocs réglés à un voltage maximal chez les rats et les souris, la phénytoïne exerce une action anticonvulsivante lors des crises épileptiques déclenchées par stimuli répétés chez les rats, les crises audiogéniques chez les souris et les convulsions provoquées par stimulation électrique du tronc cérébral chez les rats. On pense que l’action anticonvulsivante de la phénytoïne est attribuable aux mécanismes cellulaires suivants: modulation des canaux sodiques dépendants du voltage dans les neurones, inhibition du flux calcique à travers les membranes neuronales, modulation des canaux calciques dépendants du voltage dans les neurones et amplification de l’activité de la NA-K-ATPase des neurones et des cellules gliales. La modulation des canaux sodiques pourrait être un mécanisme anticonvulsivant primaire, car cette propriété est commune à plusieurs autres anticonvulsivants en plus de la phénytoïne.

Pharmacocinétique: Métabolisme du médicament: Fosphénytoïne: Absorption et biodisponibilité: Voie intraveineuse: Lorsque CEREBYX est administré par perfusion, la fosphénytoïne atteint ses pics plasmatiques à la fin de la perfusion. La demi-vie de la fosphénytoïne est d’environ 15 minutes.

Voie intramusculaire: La fosphénytoïne est entièrement biodisponible après l’administration i.m. de CEREBYX. Elle atteint ses pics plasmatiques environ 30 minutes après l’injection. Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne sont plus basses, mais plus persistantes, après l’injection i.m. qu’après son injection i.v., à cause du temps nécessaire à son absorption à partir du point d’injection.

Distribution: La fosphénytoïne se lie dans une grande proportion (95 à 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, surtout à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est saturable, de sorte que la fraction liée diminue à mesure que les concentrations de fosphénytoïne totale augmentent. La fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines. Le volume de distribution de la fosphénytoïne augmente proportionnellement à la dose de CEREBYX et à la vitesse d’administration, pouvant varier de 4,3 à 10,8 L.

Métabolisme et élimination: La demi-vie de transformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est d’environ 15 minutes. Le mécanisme de cette transformation n’est pas élucidé, mais il est probable que les phosphatases jouent un rôle important dans ce processus. La fosphénytoïne n’est pas excrétée dans l’urine. Chaque millimole de fosphénytoïne se transforme en une millimole de phénytoïne, de phosphate et de formiate (voir Introduction et Précautions, Quantité de phosphate pour les insuffisants rénaux).

Phénytoïne (après administration de CEREBYX): En général, l’administration i.m. de CEREBYX donne des concentrations sanguines de phénytoïne assez semblables à celles obtenues avec la phénytoïne orale pour permettre, en pratique, l’interchangeabilité de ces deux médicaments.

La pharmacocinétique de la fosphénytoïne à la suite de l’administration i.v. de CEREBYX est toutefois complexe et, lorsqu’on s’en sert en situation d’urgence (p. ex., dans les états de mal), des différences quant au temps nécessaire pour qu’elle soit biodisponible pourraient être d’importance critique. C’est pourquoi on a déterminé empiriquement, par des études, un débit de perfusion de CEREBYX qui correspond à une vitesse et à un degré de biodisponibilité générale semblables à ceux que donne une perfusion de phénytoïne sodique au débit de 50mg/min.

CEREBYX à la dose de 15 à 20 mg ÉP/kg perfusé au débit de 100 à 150 mg ÉP/min donne, avec le temps, des concentrations plasmatiques de phénytoïne libre à peu près pareilles à celles obtenues par la perfusion d’une dose équivalente de phénytoïne sodique (p. ex., phénytoïne sodique injectable) au débit de 50 mg/min (voir Posologieet Mises en garde). Voir Figure 1.

Figure 1: CEREBYX
Concentrations plasmatiques moyennes de phénytoïne libre suivant la perfusion de 1200 mg ÉP de CEREBYX au débit de 100 mg ÉP/min (triangles) ou de 150 mg ÉP/min (carrés) et de 1200 mg de phénitoine sodique au débit de 50 mg/min (losanges) à des sujets sains (N=12). Le graphique en médaillon montre la courbe pour toute la période de prélèvement, soit pendant 96 heures.

À la suite de l'administration i.v. de CEREBYX à des doses uniques de 400 à 1200 mg ÉP, les pics plasmatiques moyens de la phénytoïne totale ont augmenté en proportion de la dose, mais ils n'ont pas sensiblement varié en fonction des changements du débit de la perfusion. Par contre, les pics plasmatiques moyens de phénytoïne libre ont augmenté à la fois en fonction de la dose et du débit.

Absorption et biodisponibilité : La fosphénytoïne se transforme entièrement en phénytoïne à la suite de son administration i.v., avec une demi-vie d'environ 15 minutes. La fosphénytoïne se transforme aussi entièrement en phénytoïne à la suite de son administration i.m. et les pics plasmatiques de phénytoïne totale atteignent leur maximum dans un délai d'environ 3 heures.

Distribution : La phénytoïne a un volume apparent de distribution de 0,6 L/kg et se lie fortement aux protéines plasmatiques (90 %), surtout à l'albumine. La concentration de phénytoïne libre chez les sujets dont les caractéristiques de fixation protéique s'écartent de la normale peut différer de celle des autres sujets. En l'absence de fosphénytoïne, environ 12 % de la phénytoïne totale présente dans le plasma, dans l'intervalle des concentrations pour usage clinique, s'y trouve sous forme libre. Toutefois, la fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines. Il en résulte une augmentation de la fraction libre de phénytoïne (jusqu'à 30 %) pendant la période nécessaire à la transformation de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 0,5 à 1 h après la perfusion). À la suite de l'administration i.v. de fosphénytoïne à des doses uniques de 400 à 1200 mg ÉP, l'ASC de la phénytoïne totale et de la phénytoïne libre augmente de façon non proportionnelle à la dose. La demi-vie moyenne de la phénytoïne totale (12,0 à 28,9 h) après l'administration de fosphénytoïne à ces doses est semblable à celle obtenue après l'administration de doses égales de phénytoïne injectable et elle a tendance à être plus longue à des concentrations plasmatiques supérieures de phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne dans le liquide céphalorachidien, le cerveau et la salive sont approximativement semblables à la concentration plasmatique de phénytoïne libre.

Métabolisme et élimination : La phénytoïne est biotransformée dans le foie par oxydation. La voie principale de biotransformation fait intervenir la 4-hydroxylase, qui produit 80 % des métabolites. L'isoenzyme CYP2C9, quant à elle, participe de façon importante à la biotransformation de la phénytoïne (procède à 90 % de la clairance intrinsèque), alors que la CYP2C19 y joue un rôle mineur (10 % de la clairance intrinsèque). L'apport de la CYP2C19 peut toutefois être plus important avec l'augmentation des concentrations de phénytoïne.

Comme la phénytoïne subit dans le foie une hydroxylation par un système enzymatique saturable à des concentrations plasmatiques élevées, de légères augmentations de la dose peuvent prolonger la demi-vie et majorer de façon très importante la concentration sérique lorsque celle-ci atteint ou dépasse la limite supérieure de l'intervalle thérapeutique. Il a été démontré que la clairance de la phénytoïne est altérée par les inhibiteurs de la CYP2C9, tels que la phénylbutazone et le sulfaphénazole. On a également noté une altération de la clairance chez les patients traités par des inhibiteurs de la CYP2C19, la ticlopidine notamment.

La phénytoïne est excrétée en presque totalité dans la bile, sous forme de métabolites inactifs qui sont réabsorbés dans les intestins, puis excrétés dans l'urine en partie par filtration glomérulaire, mais surtout par sécrétion tubulaire. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.

Groupes particuliers de patients

Patients souffrant de maladie rénale ou hépatique : En raison de l'augmentation de la fraction de phénytoïne libre chez les patients souffrant de maladie rénale ou hépatique, ou en présence d'hypoalbuminémie, l'interprétation des concentrations plasmatiques de phénytoïne totale doit se faire avec prudence (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les concentrations de phénytoïne libre pourraient être plus utiles dans ces cas. Suivant l'administration i.v. de CEREBYX à des patients souffrant de maladie rénale ou hépatique ou dans des cas d'hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne en phénytoïne peut être accélérée sans augmentation correspondante de la clairance de phénytoïne. Cette situation pourrait comporter un risque d'augmentation de la fréquence et de la gravité des réactions indésirables (voir PRÉCAUTIONS).

Âge : L'effet de l'âge a fait l'objet d'évaluation chez des sujets de 5 à 98 ans; cependant, aucune étude systématique n'a été menée chez les personnes âgées. L'âge des sujets n'a eu aucune répercussion significative sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne. La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer à mesure que l'âge augmente (20 % de moins chez les sujets de plus de 70 ans par rapport à ceux de 20 à 30 ans). Les besoins de phénytoïne varient d'une personne à l'autre et la posologie doit être adaptée individuellement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Sexe et race : Le sexe et la race n'ont pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne.

Essais cliniques

La tolérance de la perfusion a fait l'objet d'évaluation dans les essais cliniques. Dans un essai à double insu, on a évalué la tolérance au point de perfusion pour des doses d'attaque équivalentes (15 à 20 mg ÉP/kg) de CEREBYX au débit de 150 mg ÉP/min ou de phénytoïne au débit de 50 mg/min. L'essai a fait ressortir une meilleure tolérance locale (douleur et sensation de brûlure au point de perfusion), moins d'interruptions de la perfusion et une durée de perfusion plus courte pour les sujets traités par CEREBYX (tableau I).

TABLEAU 1 Tolérance à la perfusion de doses d'attaque équivalentes de CEREBYX injecté par voie i.v. et de phénytoïne injectée par voie i.v.

a Pourcentage de sujets


Les sujets traités par CEREBYX ont toutefois éprouvé davantage de troubles sensitifs généraux (voir PRÉCAUTIONS, Troubles sensitifs). Les interruptions des perfusions chez les sujets traités par CEREBYX ont principalement été occasionnées par des sensations générales de brûlure, de prurit ou de paresthésie, tandis que les interruptions chez les sujets traités par la phénytoïne étaient principalement dues à des douleurs et des sensations de brûlure au point de perfusion (voir le tableau 1).

Dans un essai à double insu visant à évaluer le remplacement temporaire de la phénytoïne orale par CEREBYX, ce dernier administré par voie i.m. a été aussi bien toléré que le placebo également administré par voie i.m. L'administration i.m. de CEREBYX a provoqué une légère augmentation du prurit local passager, qui a été léger ou modéré (chez 23 % des sujets contre 11 % des témoins ayant reçu le placebo, à n'importe quel moment de l'essai). Cet essai a aussi démontré qu'on pouvait remplacer la phénytoïne sodique orale par des doses équimolaires de CEREBYX injecté par voie i.m. sans qu'il soit nécessaire d'adapter la posologie lors du passage à la voie i.m. ou du retour à la voie orale. Par contre, le passage de la phénytoïne injectée par voie i.m. à la phénytoïne orale ou vice versa exige des adaptations posologiques à cause de son absorption lente et erratique à partir des muscles.

INDICATIONS

CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) est indiqué pour l'administration parentérale de courte durée lorsque d'autres moyens d'administrer de la phénytoïne sont inexistants ou jugés inadéquats ou moins avantageux. L'innocuité et l'efficacité de CEREBYX pour cet usage n'ont pas fait l'objet d'évaluation systématique pour plus de 5 jours.

On peut se servir de CEREBYX pour maîtriser les états de mal généralisés convulsifs et pour prévenir et traiter les convulsions pendant des interventions neurochirurgicales. Il peut aussi remplacer la phénytoïne orale pour une courte durée.

CONTRE-INDICATIONS

CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) est contre-indiqué chez les patients ayant manifesté une hypersensibilité à CEREBYX ou à des substances qui entrent dans sa composition, à la phénytoïne ou à d'autres hydantoïnes.

À cause de l'effet de la phénytoïne injectable sur l'automatisme ventriculaire, CEREBYX est contre-indiqué chez les patients souffrant de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculo-ventriculaire du 2e et du 3e degré ou du syndrome d'Adams-Stokes.

MISES EN GARDE

Les doses de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) sont exprimées, dans la présente monographie, en équivalents de phénytoïne sodique (ÉP=équivalent de phénytoïne sodique).

Il ne faut donc pas adapter les doses recommandées quand on remplace la phénytoïne sodique par CEREBYX ou vice versa..

Les mises en garde suivantes sont fondées sur l'expérience avec CEREBYX ou avec la phénytoïne.

Posologie pour les états de mal: Ne pas administrer CEREBYX à un débit supérieur à 150 mg ÉP/min.

La dose de CEREBYX injectée par voie i.v. (15 à 20 mg ÉP/kg) pour traiter les états de mal doit être administrée au débit maximal de 150 mg ÉP/min. La perfusion type de CEREBYX chez un patient de 50 kg dure de 5 à 7 minutes. Il est à noter que l'administration d'une dose molaire identique de phénytoïne en ayant recours à Dilantin injectable ou à une phénytoïne sodique injectable générique ne peut se faire en moins de 15 à 20 minutes à cause des effets cardiovasculaires indésirables qui accompagnent l'administration i.v. directe de phénytoïne à des débits supérieurs à 50 mg/min. Si le but principal est d'administrer rapidement une dose d'attaque de phénytoïne, l'administration i.v. de CEREBYX est préférable, car il faut plus de temps pour atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne avec l'administration i.m. qu'avec l'administration i.v. (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Crises épileptiques et états de mal déclenchés par le retrait du médicament

L'administration d'antiépileptiques ne doit pas être arrêtée brusquement à cause du risque d'augmenter la fréquence des crises, voire de provoquer un état de mal. Lorsque le clinicien juge nécessaire de réduire la posologie, d'interrompre l'administration du médicament ou de le remplacer par un autre antiépileptique, un tel changement doit se faire graduellement. Toutefois, dans le cas d'une réaction d'allergie ou d'hypersensibilité, il peut être nécessaire de remplacer rapidement le médicament par un autre. Dans un tel cas, il faut avoir recours à un antiépileptique n'appartenant pas à la classe chimique des hydantoïnes.

Ralentissement cardiovasculaire :

Une hypotension peut survenir, en particulier après l'administration i.v. de fortes doses à des débits rapides. Des réactions cardiovasculaires graves et des décès causés par un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire et par une fibrillation ventriculaire sont survenus à la suite de l'administration de phénytoïne. Des complications graves surviennent plus fréquemment chez des personnes âgées ou gravement malades. Une surveillance cardiaque attentive est donc nécessaire lorsqu'on administre des doses d'attaque de CEREBYX par voie i.v. Il peut être nécessaire de diminuer le débit ou d'interrompre la perfusion.

CEREBYX doit être employé avec prudence chez les patients souffrant d'hypotension et d'insuffisance myocardique grave.

Éruptions cutanées

Il faut interrompre l'administration de CEREBYX dès l'apparition d'une éruption cutanée. Si l'éruption est de nature exfoliatrice, purpurique ou bulleuse, ou si on soupçonne l'apparition d'un lupus érythémateux, d'un syndrome de Stevens-Johnson ou d'une épidermolyse nécrosante suraiguë, on ne doit pas recommencer à utiliser ce médicament. Il faut alors penser à un autre traitement. Si l'éruption est plus bénigne (morbilliforme ou scarlatiniforme), on peut reprendre le traitement après sa disparition complète. Si l'éruption réapparaît après la reprise du traitement, l'administration de CEREBYX ou de phénytoïne sera dès lors contre-indiquée.

Atteinte hépatique :

Des cas d'hépatotoxicité aiguë, y compris de rares cas d'insuffisance hépatique aiguë, ont été signalés avec la phénytoïne. Ces incidents ont été associés à un syndrome d'hypersensibilité caractérisé par de la fièvre, des éruptions cutanées et une adénopathie. Ils surviennent généralement au cours des deux premiers mois de traitement. Les autres manifestations fréquentes comprennent l'ictère, l'hépatomégalie, des élévations des taux plasmatiques de transaminases, une leucocytose et une éosinophilie. L'évolution clinique de l'hépatotoxicité aiguë causée par la phénytoïne varie d'un prompt rétablissement à des issues fatales. Dans les cas d'hépatotoxicité aiguë, on doit cesser immédiatement l'administration de CEREBYX et ne pas la recommencer.

Système hématopoïétique :

Des complications hématopoïétiques, dont certaines fatales, ont parfois été signalées en association avec l'administration de phénytoïne. Ces complications comprennent : thrombopénie, leucopénie, granulopénie, agranulocytose et pancytopénie accompagnée ou non d'aplasie médullaire.

Plusieurs rapports font état d'une relation entre la phénytoïne et l'apparition d'une adénopathie (locale ou généralisée), y compris une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin. Même si une relation de cause à effet n'a pas été établie, l'apparition d'une adénopathie impose la nécessité d'un diagnostic différentiel pour écarter la possibilité d'autres affections ganglionnaires. L'atteinte des ganglions lymphatiques peut s'accompagner ou non de signes et de symptômes rappelant la maladie du sérum, par exemple fièvre, éruption cutanée et atteinte hépatique. Tous les sujets ayant manifesté une adénopathie doivent faire l'objet d'une surveillance médicale pendant une longue période. On doit, de plus, s'efforcer de stabiliser l'état épileptique à l'aide d'autres antiépileptiques.

Abus d'alcool :

Une intoxication aiguë par l'alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques de phénytoïne, alors que l'alcoolisme chronique peut les diminuer.

Grossesse : Aspects cliniques:

A. Risques pour la mère - Les crises peuvent devenir plus fréquentes pendant la grossesse à cause de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Le dosage périodique des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut être utile pour établir la posologie appropriée (voir PRÉCAUTIONS, Épreuves de laboratoire). Toutefois, il est probable qu'il faille revenir à la posologie initiale après l'accouchement.

B. Risques pour le fœtus - Si ce médicament est pris pendant la grossesse ou si une femme devient enceinte pendant qu'elle le prend, il faut avertir la patiente du risque de nocivité pour le fœtus.
L'exposition prénatale à la phénytoïne peut accroître les risques de malformations congénitales et d'autres phénomènes défavorables dans le développement du fœtus. On a signalé des fréquences accrues de malformations majeures (fentes labiopalatines, malformations cardiaques), d'anomalies mineures (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), d'anomalies de la croissance (y compris la microcéphalie) et d'arriération mentale chez les enfants nés de mère épileptique ayant pris de la phénytoïne, seule ou en association avec d'autres antiépileptiques, pendant la grossesse. On a aussi signalé quelques cas de tumeurs malignes, dont des neuroblastomes, chez des enfants nés de mère ayant pris de la phénytoïne pendant la grossesse. La fréquence globale de malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées par antiépileptiques (phénytoïne et/ou autres agents) pendant leur grossesse est d'environ 10 %, soit deux ou trois fois supérieure à celle de la population générale. On ne connaît pas exactement la part respective des antiépileptiques et d'autres facteurs associés à l'épilepsie dans l'accroissement du risque et, dans la plupart des cas, il a été impossible d'imputer une anomalie spécifique du développement à un antiépileptique particulier.
Les femmes doivent consulter leur médecin pour peser les risques et les avantages de la phénytoïne pendant leur grossesse et pour choisir le schéma thérapeutique qui comporte le moins de risques pour la mère et pour le fœtus.

C. Nouveau-nés - Un trouble hémorragique, relié à des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K, peut survenir chez les nouveau-nés ayant été exposés in utero à la phénytoïne et mettre leur vie en danger. On peut prévenir cet état d'origine médicamenteuse en administrant de la vitamine K à la mère avant l'accouchement et au nouveau-né après la naissance.

PRÉCAUTIONS

Précautions générales (particulières à CEREBYX): Troubles sensitifs: Des sensations de brûlure, des démangeaisons et/ou des paresthésies ont été signalées par 7 volontaires sains sur 16 lors de l’administration i.v. de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) à la dose de 1200 mg ÉP au débit maximal (150 mg ÉP/min). Le trouble sensitif intense a duré de 3 à 50 minutes chez 6 de ces sujets et 14 heures chez le septième.

Dans certains cas, des troubles sensitifs plus légers ont persisté jusqu’à 24 heures. Le siège des troubles variait d’un sujet à l’autre, l’aine ayant été la région du malaise le plus souvent mentionnée. Dans une autre cohorte de 16 volontaires sains (pris à partir de deux autres essais) ayant reçu CEREBYX par voie i.v. à la dose de 1200 mg ÉP au débit maximal (150 mg ÉP/min), aucun sujet n’a éprouvé de troubles sensitifs intenses, mais la plupart ont eu des sensations légères ou modérées de prurit ou de picotement.

Il faut s’attendre à ce que les patients qui reçoivent CEREBYX à des doses de 20 mg ÉP/kg au débit de 150 mg ÉP/min éprouvent un certain degré de sensations désagréables. On peut en diminuer la survenue et l’intensité en ralentissant le débit de la perfusion ou en l’interrompant temporairement.

On ne sait pas quel effet pourrait avoir la poursuite de la perfusion sans changement en présence de telles sensations. Jusqu’à présent, aucune séquelle permanente n’a été signalée. On ne connaît pas la raison pharmacologique de ces phénomènes sensitifs, mais d’autres médicaments à base d’esters phosphoriques, libérant de plus faibles quantités de phosphate, ont été associés à des sensations de brûlure, de prurit et/ou de picotement, notamment dans la région de l’aine.

Quantité de phosphate: On doit tenir compte de la quantité de phosphate libérée par CEREBYX (0,0037 mmol de phosphate par milligramme ÉP de CEREBYX) chez les patients ayant besoin d’un apport réduit en phosphate, comme dans les cas d’insuffisance rénale grave.

Dose d’attaque par voie i.v. en présence d’affection rénale ou hépatique, ou dans les cas d’hypoalbuminémie: À la suite de l’administration i.v. de CEREBYX à des patients souffrant de maladie rénale ou hépatique, ou dans les cas d’hypoalbuminémie, la clairance de la fosphénytoïne en phénytoïne peut s’accélérer sans augmentation correspondante de la clairance de la phénytoïne. Une telle situation risque d’augmenter la fréquence et la gravité des réactions indésirables (voir Pharmacologie, Groupes particuliers de patients et Posologie, Posologie pour des
groupes particuliers de patients).

Précautions générales (en rapport avec la phénytoïne): CEREBYX n’est pas indiqué pour le traitement des crises à type d’absences.
Chez un faible pourcentage de personnes traitées par la phénytoïne, on a constaté une lenteur du métabolisme du médicament. Une telle lenteur métabolique peut provenir d’une carence enzymatique ou de l’absence d’induction enzymatique; elle semble être d’origine génétique.
La phénytoïne et les autres hydantoïnes sont contre-indiquées chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la phénytoïne. Dans de tels cas, la prudence est également de rigueur avec l’utilisation de médicaments de structure semblable (tels que les barbituriques, les succinimides, les oxazolidinédiones et d’autres substances apparentées).

La phénytoïne a, dans de rares cas, été associée à une exacerbation de la porphyrie. La prudence s’impose quand CEREBYX est administré à des patients atteints de cette maladie.

On a signalé des cas d’hyperglycémie occasionnée par l’effet inhibiteur de la phénytoïne sur la libération d’insuline.
La phénytoïne peut également augmenter la glycémie chez les sujets diabétiques. La persistance de concentrations plasmatiques de phénytoïne au-dessus de l’intervalle thérapeutique optimal peut causer divers états confusionnels appelés «délire», «psychose» ou «encéphalopathie» et, plus rarement, un syndrome cérébelleux irréversible.

Il est, par conséquent, recommandé de doser la phénytoïne présente dans le plasma dès l’apparition des premiers signes d’intoxication aiguë (voir Précautions, Épreuves de laboratoire). Il faut réduire la dose de CEREBYX si les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont excessives et en interrompre l’administration si les symptômes persistent.

Le foie constitue le principal organe de biotransformation de la phénytoïne; les personnes souffrant d’insuffisance hépatique et les personnes âgées ou gravement malades peuvent présenter des signes précoces d’intoxication. La phénytoïne et les autres hydantoïnes ne sont pas indiquées pour le traitement des crises convulsives causées par l’hypoglycémie ou d’autres troubles métaboliques. L’application de méthodes diagnostiques judicieuses s’impose lorsque c’est nécessaire.

La phénytoïne a le pouvoir d’abaisser les concentrations plasmatiques de folates.
Épreuves de laboratoire: La posologie de la phénytoïne est habituellement établie de manière à obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne totale comprises entre 40 et 80 µmol/L (10 à 20 µg/mL) (des concentrations de phénytoïne libre de 4 à 8 µmol/L [1 à 2 µg/mL]). Après l’administration de CEREBYX, il est recommandé de ne pas doser les concentrations de phénytoïne avant que la transformation de la fosphénytoïne en phénytoïne ne soit quasi terminée. Elle se termine environ 2 heures après la fin de la perfusion et 4 heures
après l’injection i.m. Avant la fin de cette transformation, les techniques d’immunoanalyse courantes comme l’immunodosage à polarisation
de fluorescence (TDx/TDxFLx) et l’immunodosage par enzymes multipliées (EMIT 2000) peuvent surestimer considérablement les concentrations plasmatiques de phénytoïne à cause d’une réactivité croisée avec la fosphénytoïne.

L’immunodosage TDx/TDxFLx n’est pas recommandé tant que de la fosphénytoïne non convertie est présente dans le plasma, à cause d’une marge d’erreur inacceptable (surestimation) dans la mesure de la phénytoïne.
Quatre heures après l’administration du médicament, l’écart entre les concentrations de phénytoïne prévues et réelles est = 20 µmol/L (= 5 µg/mL). L’erreur dépend des concentrations plasmatiques de phénytoïne et de fosphénytoïne (influencées par la dose de CEREBYX, la voie et la vitesse d’administration et l’heure du prélèvement par rapport à celle de l’administration) et de la méthode d’analyse. Les méthodes chromatographiques permettent de doser avec précision les concentrations de phénytoïne dans les liquides biologiques en présence de fosphénytoïne.

Avant la conversion complète, on doit recueillir les échantillons de sang pour dosage de la phénytoïne dans des tubes contenant de l’EDTA comme anticoagulant afin de réduire autant que possible la transformation ex vivo de la fosphénytoïne en phénytoïne. Cependant, même avec des méthodes de dosage précises, les concentrations de phénytoïne dosées avant que la conversion de la fosphénytoïne ne soit terminée ne correspondront pas aux concentrations de phénytoïne finalement atteintes.

Interactions médicamenteuses: On ne connaît aucun médicament qui interfère avec la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne. Desmodifications de l’activité des phosphatases pourraient nuire à cette transformation, mais comme les phosphatases sont très abondantes et très répandues dans l’organisme, il est peu probable que des médicaments puissent modifier suffisamment leur activité pour avoir des répercussions sur la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne. Les médicaments qui se lient fortement à l’albumine pourraient augmenter la fraction libre de fosphénytoïne. Bien qu’on ne sache pas si une telle éventualité pourrait entraîner des effets d’importance clinique, il y a lieu d’agir avec prudence lorsqu’on administre CEREBYX en même temps que d’autres médicaments qui se lient fortement à l’albumine plasmatique.

Les interactions médicamenteuses les plus importantes auxquelles on peut s’attendre après l’administration de CEREBYX pourraient se produire avec des médicaments qui interagissent avec la phénytoïne. Celle-ci se lie dans une forte proportion aux protéines plasmatiques et elle est très sujette au déplacement compétitif. La phénytoïne subit son catabolisme par l’action des enzymes hépatiques du cytochrome P450 et, à cause d’un métabolisme saturable, elle est très vulnérable aux interactions médicamenteuses inhibitrices. L’inhibition du métabolisme peut provoquer des élévations importantes des concentrations de phénytoïne circulante et augmenter ainsi le risque d’intoxication médicamenteuse. La phénytoïne est un puissant inducteur des enzymes hépatiques qui interviennent dans la biotransformation des médicaments.
Les médicaments pouvant causer les interactions médicamenteuses les plus courantes sont énumérés ci-dessous.

Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne: De nombreux médicaments peuvent augmenter la concentration plasmatique de la phénytoïne, soit en ralentissant sa biotransformation par les enzymes 2C9 et 2C19 du cytochrome P450 (l’oméprazole et la ticlopidine, notamment), soit en entrant en compétition pour se fixer aux protéines plasmatiques (tels que les salicylates, le sulfisoxazole et le tolbutamide) ou encore en associant ces deux processus (la phénylbutazone et le valproate de sodium, par exemple). Les classes de médicament suivantes peuvent également avoir cette capacité. Le Tableau 2 présente un résumé des classes de médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne:

Tableau 2: CEREBYX

Médicaments pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de la phénytoïne
Le tableau 2 présente un résumé des médicaments qui peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Tableau 3: CEREBYX

Médicaments pouvant soit augmenter, soit diminuer les concentrations plasmatiques de la phénytoïne
Le tableau 3 présente un résumé des classes de médicaments qui peuvent soit augmenter, soit diminuer les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Tableau 4: CEREBYX

De même, la phénytoïne peut modifier de façon imprévisible les concentrations plasmatiques de carbamazépine, de phénobarbital, d'acide valproïque et de valproate de sodium.


Médicaments dont la phénytoïne peut modifier la concentration plasmatique ou les effets, ou les deux
Le tableau 4 présente un résumé des classes de médicaments dont la phénytoïne peut modifier la concentration plasmatique ou les effets, ou les deux.

Tableau 5: CEREBYX

Même s'il ne s'agit pas d'une véritable interaction médicamenteuse, les antidépresseurs tricycliques peuvent déclencher des crises épileptiques chez des personnes prédisposées; il peut alors être nécessaire de modifier la posologie de CEREBYX.

L'administration simultanée de phénytoïne et de lamotrigine double la clairance plasmatique de la lamotrigine et raccourcit sa demi-vie de 50 %. Cette interaction d'importance clinique exige une adaptation posologique.

Le dosage des concentrations plasmatiques de la phénytoïne peut être utile lorsqu'on soupçonne une interaction médicamenteuse (voir Épreuves de laboratoire).

Interactions entre le médicament et les épreuves de laboratoire: La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques de T4. Elle peut aussi produire des résultats artificiellement bas aux épreuves de freinage à la dexaméthasone ou à la métyrapone. La phénytoïne peut causer une augmentation des taux sériques de glucose, de phosphatases alcalines et de gamma-glutamyl transpeptidase (GGT).

L’utilisation des méthodes d’immunodosage pour doser les concentrations plasmatiques de la phénytoïne exige des précautions particulières à la suite de l’administration de CEREBYX (voir Épreuves de laboratoire).

Allaitement: On ne sait pas si la fosphénytoïne passe dans le lait maternel.
À la suite de l’administration de phénitoine sodique, la phénytoïne apparaît en faibles concentrations dans le lait maternel.
L’allaitement n’est donc pas recommandé aux femmes traitées par CEREBYX.

Pédiatrie: L’innocuité de CEREBYX chez les enfants n’est pas établie. Il existe peu de données sur la pharmacocinétique chez les enfants (N=8; âge de 5 à 10 ans). Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne, de phénytoïne totale et de phénytoïne libre en fonction du temps observées chez ces patients en état de mal, qui avaient reçu des doses d’attaque de CEREBYX, n’ont indiqué aucune différence majeure par rapport à celles des patients adultes en état de mal traités par des doses correspondantes.

Gériatrie: Aucune étude systématique n’a été réalisée chez des personnes âgées. La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer à mesure que l’âge augmente (voir Pharmacologie, Groupes particuliers de patients).

Amoidrissement des facultés: On doit conseiller aux patients de ne pas conduire ni de faire fonctionner de la machinerie potientiellement dangereuse jusqu’à ce qu’on sache si le médicament altère leur capacité à mener ces activités.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les plus importantes réactions cliniques indésirables, causées par l'administration i.v. de CEREBYX (fosphénytoïne sodique injectable) ou de phénytoïne, sont le collapsus cardiovasculaire et/ou la dépression du système nerveux central. Une hypotension peut survenir lorsque l'un ou l'autre de ces médicaments est administré rapidement par voie i.v. Le débit de la perfusion est très important; pour CEREBYX, il ne doit pas dépasser 150 mg ÉP/min.

Les réactions cliniques indésirables le plus souvent observées avec l'emploi de CEREBYX dans les essais cliniques sont : nystagmus, étourdissements, prurit, paresthésies, céphalées, somnolence et ataxie. De telles réactions sont couramment associées à l'administration i.v. de la phénytoïne, à part deux exceptions : les paresthésies et le prurit ont été observés beaucoup plus fréquemment à la suite de l'administration de CEREBYX et plus souvent avec son injection i.v. qu'avec son injection i.m. Ces réactions étaient reliées à la dose et à la vitesse d'injection; la plupart des patients à l'état vigile (41 sur 64; 64 %) ayant reçu des doses ³ 15 mg ÉP/kg au débit de 150 mg ÉP/min ont éprouvé des sensations désagréables à un certain degré d'intensité. Ils ont habituellement décrit ces sensations comme des démangeaisons, des sensations de brûlure ou de picotement, en général dans des régions autres que celle de la phlébotomie. Le siège de ces sensations a varié d'un sujet à l'autre, l'aine ayant été la région le plus souvent mentionnée. Les paresthésies et le prurit ont été des réactions passagères qui sont survenues quelques minutes après le début de la perfusion de CEREBYX et qui ont habituellement disparu en l'espace de 10 minutes après la fin de la perfusion. Certains patients ont ressenti des symptômes pendant quelques heures. L'intensité de ces réactions n'a pas augmenté lors des perfusions suivantes. On n'a pas observé de réactions indésirables concomitantes ni de modifications des résultats d'analyse de laboratoire évoquant une réaction allergique (voir PRÉCAUTIONS, Troubles sensitifs).

Environ 2 % des 859 sujets traités par CEREBYX dans les essais avant commercialisation ont abandonné le traitement à cause de réactions indésirables. Les réactions ayant le plus souvent motivé l'abandon sont le prurit (0,5 %), l'hypotension (0,3 %) et la bradycardie (0,2 %).

Relation entre les réactions indésirables, la dose et le débit de perfusion de CEREBYX - Les réactions indésirables ont eu tendance à être de plus en plus fréquentes à mesure qu'augmentaient la dose et le débit de perfusion. En particulier, les réactions passagères de prurit, d'acouphènes, de nystagmus, de somnolence et d'ataxie sont survenues deux à trois fois plus souvent à des doses ³ 15 mg ÉP/kg et à des débits ³ 150 mg ÉP/min qu'à des doses ou à des débits plus bas.

Fréquence dans les essais cliniques comparatifs

Pendant les essais cliniques, les cliniciens chercheurs ont noté les réactions indésirables selon leur propre terminologie. On a ensuite réparti les réactions de mêmes types en catégories uniformisées à l'aide du dictionnaire de terminologie modifiée COSTART. Ces catégories ont servi à dresser les tableaux et les énumérations ci-dessous, les fréquences représentant la proportion de sujets traités par CEREBYX ou par un traitement comparatif. Le prescripteur doit savoir qu'il ne peut se servir de ces chiffres pour prévoir la fréquence des réactions indésirables dans la pratique de la médecine, car les caractéristiques des patients et d'autres facteurs peuvent différer de ceux qui régnaient dans les essais cliniques. On ne peut pas non plus comparer directement les fréquences mentionnées avec celles observées dans d'autres essais cliniques portant sur des traitements ou des emplois cliniques différents et menés par des chercheurs différents. L'examen de ces fréquences donne toutefois au médecin prescripteur des données de base lui permettant d'évaluer les parts respectives du médicament et des facteurs non médicamenteux dans les fréquences de réactions indésirables survenues chez les sujets étudiés.

Fréquence de réactions indésirables dans les essais cliniques comparatifs. Administration i.v. à des sujets épileptiques ou subissant une intervention neurochirurgicale - Le tableau 2 présente les réactions indésirables survenues pendant le traitement chez au moins 2 % des sujets traités par CEREBYX par voie i.v. à la dose et au débit maximaux, dans un essai clinique comparatif à double insu, dans lequel les débits de perfusion de la phénytoïne et de CEREBYX auraient produit une exposition générale équivalente à celle de la phénytoïne.

Tableau 6: CEREBYX
Fréquence des réactions indésirables survenues durant le traitement après l’administration i.v. à la dose et au débit maximaux à des sujets épileptiques ou subissant une intervention neurochirurgicale (Réactions survenues dans au moins 2 % des cas traités par CEREBYX)

Fréquence des réactions indésirables dans les essais cliniques comparatifs: Administration i.m. à des sujets épileptiques:
Le Tableau 7 présente les réactions indésirables survenues pendant le traitement chez au moins 2 % des sujets traités par CEREBYX, dans un essai clinique comparatif, à double insu, chez des adultes épileptiques, répartis aléatoirement, qui soit recevaient CEREBYX par voie i.m. en remplacement de phénitoine sodique par voie orale, soit continuaient de prendre phénitoine sodique par voie orale. Les deux traitements ont duré cinq jours.

Tableau 7: CEREBYX
Fréquence des réactions indésirables survenues à la suite du remplacement de CEREBYX i.m. par phénitoine sodique oral chez des sujets épileptiques (Réactions indésirables survenues dans au moins 2 % des cas traités par CEREBYX)

Réactions indésirables au cours de l’ensemble des essais cliniques: Dans l’ensemble des essais cliniques, 859 sujets ont été traités par CEREBYX. Toutes les réactions indésirables observées au moins deux fois sont énumérées ci-dessous, sauf celles qui figurent déjà dans les tableaux ou les énumérations qui précèdent. Ces réactions sont classées par catégories selon l’appareil ou le système atteint, puis énumérées par ordre de fréquence décroissante, selon les définitions suivantes: les réactions indésirables fréquentes sont survenues chez plus de 1 sujet sur 100; les réactions indésirables peu fréquentes sont survenues chez 1 sujet sur 100 à 1 sur 1000.

Corps entier: Réactions fréquentes: fièvre, réaction au point d’injection, infection, frissons, oedème facial, douleur au point d’injection; réactions peu fréquentes: septicémie, inflammation au point d’injection, oedème au point d’injection, hémorragie au point d’injection, syndrome grippal, malaises, oedème généralisé, état de choc, réaction de photosensibilité, cachexie, cryptococcose.

Appareil cardiovasculaire: Réaction fréquente: hypertension artérielle; réactions peu fréquentes: arrêt cardiaque, migraine, syncope, hémorragie cérébrale, palpitations, bradycardie sinusale, flutter auriculaire, bloc de branche, cardiomégalie, infarctus cérébral, hypotension orthostatique, embolie pulmonaire, allongement de l’intervalle QT, thrombophlébite, extrasystoles ventriculaires, insuffisance cardiaque congestive.

Appareil digestif: Réaction fréquente: constipation; réactions peu fréquentes: dyspepsie, diarrhée, anorexie, hémorragie gastro-intestinale, sialorrhée, anomalies de la fonction hépatique, ténesme, oedème lingual, dysphagie, flatulence, gastrite, iléus.

Système endocrinien: Réaction peu fréquente: diabète insipide.

Système hématologique et lymphatique: Réactions peu fréquentes: thrombopénie, anémie, leucocytose, cyanose, anémie hypochrome, leucopénie, adénopathie, pétéchies.

Métabolisme et nutrition: Réaction fréquente: hypokaliémie; réactions peu fréquentes: hyperglycémie, hypophosphatémie, alcalose, acidose, déshydratation, hyperkaliémie, cétose.

Appareil locomoteur: Réaction fréquente: myasthénie; réactions peu fréquentes: myopathie, crampes aux jambes, arthralgie, myalgie.

Système nerveux: Réactions fréquentes: hyperréflectivité, trouble d’élocution, dysarthrie, hypertension intracrânienne, anomalie de la pensée, nervosité, hypoesthésie; réactions peu fréquentes: confusion, secousses musculaires, signe de Babinski, paresthésie péribuccale, hémiplégie, hypotonie, convulsion, syndrome extrapyramidal, insomnie, méningite, dépersonnalisation, dépression du SNC, dépression