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| MISE EN GARDE |
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1. AMSA PD est un myélosuppresseur
puissant. Dans certains cas, une aplasie médullaire prolongée
peut se produire et nécessiter un traitement de soutien intensif.
Les patients traités par AMSA PD doivent être suivis
de près par des médecins expérimentés
en chimiothérapie anticancéreuse. Pendant le traitement
d'induction, les numérations leucocytaires et plaquettaires
sont obligatoires et doivent être effectuées fréquemment,
surtout au cours des 2 à 3 semaines suivant l'administration
du médicament. Aux schémas posologiques recommandés,
la leucopénie est habituellement transitoire; le nombre de
leucocytes atteint son nadir de 11 à 13 jours après
le début du traitement et redevient généralement
normal entre le 17e et le 25e jour (voir la rubrique POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION). Pendant le traitement par AMSA PD, on peut
s'attendre à des chiffres leucocytaires aussi faibles que
1000/mm3. Il faut également effectuer des numérations
érythrocytaires et plaquettaires, car les chiffres peuvent
aussi être faibles. L'administration de doses supérieures
aux doses recommandées peut provoquer une myélosupression
plus grave ou de plus longue durée.
2. On doit disposer des installations
nécessaires pour prendre en charge les complications occasionnées
par l'aplasie médullaire osseuse (infection et insuffisance
immunitaire consécutive à la granulocytopénie;
hémorragie consécutive à la thrombocytopénie).
Une surveillance périodique de l'état de la moelle
osseuse s'impose. Des réactions de toxicité hématologique
peuvent nécessiter soit une diminution de la dose, soit l'interruption
ou le report de l'administration d'AMSA PD.
3. Les effets toxiques observés aux doses recommandées
d'AMSA PD sont accrus dans les cas d'atteinte hépatique ou
rénale. Un bilan biochimique hépatiques et une investigation
rénales s'imposent avant et pendant le traitement. Les principales
voies d'élimination d'AMSA PD chez l'être humain semblent
être la biotransformation hépatique et l'excrétion
biliaire. Il est, par conséquent, recommandé de diminuer
la dose en présence d'une atteinte hépatique importante
(bilirubine > 2 mg/dL). La même recommandation s'applique
dans les cas d'altération marquée de la fonction rénale
(azote uréique sanguin > 20 mg/dL; créatinine >
1,2 mg/dL), puisque 35 % de la dose totale est excrétée
par les reins moins de 72 heures après son administration
(20 % sous forme inchangée).
4. Les études cliniques et les expériences sur les
animaux ne fournissent aucune preuve manifeste de la cardiotoxicité
d'AMSA PD. Il y a eu 8 cas étayés d'arythmie aiguë
survenue pendant ou immédiatement après la perfusion
d'AMSA PD. Cependant, plusieurs de ces patients avaient été
traités auparavant par l'anthracycline ou se trouvaient en
état d'hypokaliémie. Sept autres cas d'arythmie ont
été signalés, mais il ne sont étayés
par aucun document. En conséquence, il est fortement recommandé
de surveiller le rythme cardiaque pendant et après l'administration
du médicament.
5. Les patients hypokaliémiques sont exposés à
un risque accru de fibrillation ventriculaire. On peut réduire
le risque d'arythmie en s'assurant que les taux sériques
de potassium sont normaux juste avant l'injection d'AMSA PD et tout
au long de l'administration. Il est recommandé de surveiller
étroitement le rythme cardiaque afin de déceler toute
anomalie de l'activité cardiaque. S'il y a lieu, il faut
rétablir l'équilibre hydro-électrolytique avant
l'instauration du traitement par AMSA PD.
6. La préparation et la manipulation de la solution AMSA
PD doivent se faire avec prudence. On recommande le port de gants,
d'une combinaison et de lunettes protectrices (voir la rubrique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION - Recommandations générales
pour manipuler sans danger les agents cytotoxiques).
7. Grossesse et allaitement : L'innocuité d'AMSA PD pendant
la grossesse n'est pas établie, et l'effet du médicament
sur la reproduction animale n'a pas été étudié.
Il n'existe, par conséquent, aucune donnée permettant
d'établir si ce médicament peut altérer la
fertilité de l'homme ou de la femme, s'il est tératogène
ou s'il cause d'autres effets indésirables chez l'embryon
et le fœtus. Le médecin doit donc peser soigneusement
les avantages et les risques qui peuvent découler de l'administration
d'AMSA PD aux femmes enceintes ou aux patients des deux sexes en
âge de procréer. Il importe d'aviser les femmes qu'elles
doivent éviter de devenir enceintes pendant leur traitement
par AMSA PD.
On ignore si AMSA PD est excrété
dans le lait maternel. Aussi, les femmes doivent cesser d'allaiter
avant d'entreprendre un traitement par AMSA PD.
8. Emploi chez les personnes âgées : On n'a pas établi
l'innocuité et l'efficacité d'AMSA PD chez les personnes
âgées.
| PRÉCAUTIONS |
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1. À
l'instar de tout autre agent cytotoxique, AMSA PD peut provoquer
une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des
cellules cancéreuses. Il faut surveiller étroitement
l'uricémie du patient. On peut envisager de réduire,
à des fins prophylactiques, le taux d'acide urique avant
ou pendant le traitement par AMSA PD.
2. Grossesse : voir la rubrique MISE EN GARDE - 7. Grossesse
et allaitement.
Interactions médicamenteuses
1. Les données disponibles
portent à croire qu'AMSA PD n'accentue pas le risque accru
de cardiotoxicité associé à la doxorubicine.
2. Bien que les études
sur les animaux laissent supposer qu'il existe une résistance
croisée entre les anthracyclines et AMSA PD, des études
cliniques indiquent que ce n'est pas le cas.
3. Les données dont on
dispose actuellement sont insuffisantes pour confirmer ou contredire
l'hypothèse selon laquelle AMSA PD potentialise les effets
toxiques d'autres médicaments anticancéreux. Cependant
les effets indésirables d'AMSA PD peuvent être accentuées
par l'emploi concomitant d'autres agents cytotoxiques.
4. L'inoculation d'un vaccin
antigrippal ou antipneumococcique pendant un traitement immunodépresseur
a été associée à une diminution de la
réponse immunitaire au vaccin. Les antinéoplasiques
peuvent augmenter le risque d'infection par suite de l'administration
de vaccins vivants. Il convient donc d'éviter de tels vaccins
pendant le traitement par AMSA PD.
5. AMSA PD peut être déplacé
de ses sites de liaison à l'albumine sérique, ce qui
augmente la quantité de médicament libre et le risque
de toxicité en cas d'administration concomitante d'autres
médicaments se liant fortement aux protéines.
Épreuves de laboratoire
: Il faut procéder régulièrement à
la numération globulaire, aux épreuves des fonctions
hépatique et rénale et à la mesure des électrolytes.
La mesure des électrolytes doit être répétée
chaque jour, avant l'administration.
| EFFETS
INDÉSIRABLES |
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Les principaux effets toxiques associés
au traitement par AMSA PD sont la myélosupression et l'inflammation
des muqueuses. Comme AMSA PD est un myélodépresseur
puissant, la pancytopénie persiste habituellement pendant
environ 3 semaines suivant l'administration du médicament.
Au cours de cette période, une hémorragie peut survenir,
et le patient peut présenter une infection grave, pouvant
menacer le pronostic vital. On a signalé des cas de pyrexie
qui, semble-t-il, n'étaient pas liés à la sepsie.
Les autres organes cibles des effets toxiques sont le tube digestif
et le système nerveux central. Aucune toxicité cumulative
n'a été mise en évidence.
Troubles du système sanguin et lymphatique : la myélosupression
se produit rapidement, étant donné la nécessité
de produire une hypoplasie médullaire significative en vue
de l'obtention d'une réponse. Aux schémas thérapeutiques
et aux posologies recommandés, on observe, chez la plupart
des patients traités, une leucopénie ainsi qu'une
anémie d'intensité légère ou grave et
une thrombocytopénie légère ou modérée.
Les personnes atteintes de leucémie présentent une
pancytopénie consécutive à leur état
et aux traitements antérieurs. Bien que le but du traitement
par AMSA PD soit la myélosupression, celle-ci peut devenir
un effet indésirable si le traitement est prolongé.
Une granulocytopénie a également été
signalée.
Troubles cardiaques : insuffiance cardiaque congestive, bradycradie,
tachycardie et arythmie ventriculaire. Des arythmies cardiaques,
telles la tachycardie sinusale ou la fibrillation auriculaire, peuvent
survenir. Des cas de fibrillation ventriculaire gravissimes, voire
mortels, ont été signalés, généralement
chez des patients hypokaliémiques. Des cas de cardiomyopathie
ont été observés; la plupart des patients avaient
déjà été traités au moyen d'anthracyclines
(voir la rubrique MISE EN GARDE).
Troubles digestifs : les troubles gastro-intestinaux signalés
chez plus de 10 % des patients traités sont, par ordre décroissant
de fréquence : nausées, vomissements, stomatite, diarrhée,
abcès périanal et douleur abdominale. Suivant l'administration
de fortes doses d'AMSA PD, une stomatite (ou mucosite) a été
considérée comme un effet indésirable grave.
Autres effets possibles : dysphagie, hématémèse,
hémorragie gingivale et gingivite.
Troubles généraux et affections au point d'injection
: on a signalé des cas de fièvre, d'asthénie,
de léthargie, de réactions inflammatoires cutanées
et de nécrose tissulaire au point de l'injection.
Troubles hépatobiliaires : hépatotoxicité,
ictère, hépatite, insuffisance hépatique et
valeur augmentée de bilirubine. L'ictère et l'augmentation
de bilirubine sont habituellement transitoires, disparaissant à
l'arrêt du traitement. Un cas de décès a été
imputé à une insuffisance hépatique évolutive.
Infections et infestations : infection.
Analyses de laboratoire : l'augmentation de la bilirubine,
de l'azote uréique sanguin, de la phosphatase alcaline, de
la créatinine et de l'ASAT (SGOT); diminution de la fraction
d'éjection et modifications électrocardiographiques.
Troubles nutritionnels et métaboliques : perte ou
gain de poids, anorexie.
Troubles ostéo-musculaires et atteintes du tissu conjonctif
: douleurs ostéo-musculaires.
Troubles du système nerveux central : céphalées,
paresthésies, hypoesthésie et étourdissements.
Plusieurs patients ont eu des convulsions, chaque fois en présence
d'un trouble métabolique pouvant être à l'origine
des convulsions ou rendre le sujet plus vulnérable.
Troubles psychiatriques : labilité émotionnelle,
confusion.
Troubles rénaux et urinaires : hématurie, protéinurie.
Quelques cas d'insuffisance rénale ont été
signalés.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
dyspnée.
Atteintes cutanées et sous-cutanées : alopécie,
urticaire, éruption cutanée (purpurique ou maculopapuleuse),
purpura et réaction cutanée/allergique.
Troubles vasculaires : phlébite, hémorragie,
hypotension. On peut réduire le risque de phlébite,
qui est fonction de la concentration d'AMSA PD, en administrant
le médicament dilué par perfusion pendant 60 à
120 minutes (voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)
Symptômes et traitement du surdosage
Dans les cas d'hémorragie et d'infection secondaires à
l'hypoplasie ou à l'aplasie médullaire, il peut être
nécessaire d'administrer un traitement de soutien intensif,
soit la transfusion de globules rouges, de globules blancsou de
plaquettes accompagnée d'une antibiothérapie adéquate.
La présence d'une inflammation importante des muqueuses ou
des vomissements ou une diarrhée graves pourraient commander
un traitement symptomatique énergique.
| POSOLOGIE
ET ADMINISTRATION |
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ATTENTION : AMSA PD DOIT ÊTRE
MÉLANGÉ AVEC LE DILUANT D'ACIDE L-LACTIQUE QUI L'ACCOMPAGNE.
DILUER À NOUVEAU LA SOLUTION AINSI OBTENUE DANS 500 ML DE
SOLUTION DE DEXTROSE POUR INJECTION, USP. NE PAS UTILISER DE SOLUTION
SALINE. AMSA PD EST INCOMPATIBLE AVEC LES SOLUTIONS CONTENANT DES
IONS CHLORURE
POSOLOGIE : RÉSERVÉ À L'ADMINISTRATION
INTRAVEINEUSE PAR PERFUSION.
Schémas posologiques
recommandés pour le traitement de la leucémie aiguë
chez l'adulte :
1. Traitement d'induction : La dose totale recommandée
pour chaque cycle de 5 jours est de 375 à 625 mg/m2. Les
cycles sont répétés à intervalles de
3 à 4 semaines. Deux cycles peuvent se révéler
nécessaires pour obtenir une induction; en pareil cas, on
peut recourir aux schémas posologiques suivants :
75 mg/m2 par jour pendant 5
jours; 100 mg/m2 par jour pendant 5 jours ou 125 mg/m2 par jour
pendant 5 jours (schéma le plus utilisé)
Lorsque le patient n'a présenté
aucun signe de toxicité manifeste pendant le cycle précédent
et que l'on n'a pas obtenu l'hypoplasie médullaire souhaitée
n'a pas été obtenue, il convient d'augmenter la dose
d'AMSA PD de 20 % pour le deuxième cycle de traitement et
les suivants. Si le patient a présenté une infection
ou une hémorragie à risque mortel pendant le cycle
précédent, il faut envisager une diminution de la
dose de 20 %. On ne doit prescrire le deuxième cycle et les
suivants qu'après avoir constaté soit une restauration
médullaire à la suite de l'aplasie provoquée
par le médicament, soit des signes d'infiltration de cellules
leucémiques résiduelles.
2. Traitement d'entretien : Une fois le patient en rémission,
on amorce le traitement d'entretien à environ la moitié
de la dose indiquée ci-dessus; elle est administrée
à intervalles de 4 à 8 semaines, selon les numérations
globulaires du sang périphérique et la restauration
médullaire.
ADMINISTRATION
Comme il existe un risque de phlébite à des doses
supérieures à 70 mg/m2, on doit diluer AMSA PD dans
500 mL de solution de dextrose à 5 % pour injection, USP
et l'administrer par perfusion pendant 60 à 90 minutes. Il
faut éviter tout épanchement, car le médicament
pourrait provoquer une irritation grave ou une nécrose tissulaire.
MODE DE PRÉPARATION
Première étape :
Une ampoule contient 75 mg (1,5
mL) d'AMSA PD pour perfusion. Tranferer aseptiquement de manière
aseptique le contenu d'une ampoule (soit 1,5 mL) dans un flacon
contenant 13,5 mL de diluant d'acide L-lactique (n'utiliser que
le diluant fourni). La solution rouge orangé ainsi obtenue
devient la SOLUTION-MÈRE dosée à 5 mg d'AMSA
PD/mL. Il est préférable d'utiliser des seringues
en verre pour la première étape; on peut toutefois
se servir de seringues en plastique, à condition que la solution
d'AMSA PD n'y reste pas plus de 15 minutes. La solution-mère
demeure chimiquement stable pendant 24 heures à la température
ambiante, lorsqu'elle est à l'abri de la lumière solaire.
Comme la solution ne contient pas d'agent de conservation, il faut
jeter toute portion inutilisée.
Deuxième étape :
Pour préparer la solution de
perfusion, transvaser de manière aseptique la dose quotidienne
totale de SOLUTION-MÈRE dans 500 mL de solution de dextrose
à 5 % pour injection, USP. NE PAS UTILISER DE SOLUTION SALINE.
La solution ainsi préparée reste stable pendant 7
jours, à condition d'utiliser un flacon en verre ou un récipient
en plastique Abbott.
Comme c'est le cas avec tous
les mélanges à usage intraveineux sans agent de conservation
(microbiologique), on doit administrer la solution dans un délai
de 24 heures après sa préparation si elle est gardée
à la température ambiante, ou de 72 heures si elle
est réfrigérée.
La préparation et la
manipulation de la solution doivent s'effectuer avec prudence. Il
est recommandé de porter des gants. Si la solution d'AMSA
PD entre en contact avec la peau ou une muqueuse, il faut laver
immédiatement et soigneusement la partie touchée à
l'eau savonneuse.
RECOMMANDATIONS
GÉNÉRALES POUR MANIPULER SANS DANGER LES AGENTS
CYTOTOXIQUES
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1. La préparation de tous les
agents antinéoplasiques doit s'effectuer sous une hotte à
flux laminaire vertical (hotte à confinement biologique,
classe II).
2. Les personnes qui préparent
des solutions parentérales d'agents antinéoplasiques
doivent porter des gants en PVC et des lunettes protectrices ainsi
qu'un masque et une combinaison jetables.
3. Tous les flacons, aiguilles,
seringues et ampoules, ainsi que tout autre article entré
en contact avec des agents cytotoxiques doivent être mis de
côté et incinérés à une température
d'au moins 1000 oC. Les récipients scellés peuvent
exploser s'ils sont soumis à cette température. Les
ampoules et les flacons intacts doivent être retournés
au fabricant, qui se chargera de leur déstruction. L'emballage
de ces articles en vue de leur transport exige des précautions
particulières. Si l'incinération n'est pas possible,
il faut neutraliser le médicament (obtenir du fabricant les
directives à cet effet), habituellement à l'aide d'une
solution d'hypochlorite de sodium à 5 % et (ou) de thiosulfate
de sodium à 5 %.
4. Les personnes qui préparent
et manipulent régulièrement des agents cytotoxiques
doivent subir des examens hématologiques deux fois l'an.
| PRÉSENTATION |
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AMSA PD pour perfusion est offert
en plateaux de 5 emballages individuels.
Chaque emballage contient une ampoule de 75 mg d'AMSA PD (50 mg/mL)
dans 1,5 mL de n,n-diméthyl acétamide et un flacon
de 13,5 mL de diluant d'acide L-lactique (0,0353M). Sans agent de
conservation.
Conserver à une température ambiante contrôlée
(entre 15 et 25 oC).
| RENSEIGNEMENTS
à L'INTENTION DU PATIENT |
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Il faut aviser le patient qu'il doit
signaler toute manifestation d'effets indésirables à
son médecin et qu'il ne peut recevoir de vaccins pendant
son traitement par AMSA PD.
| RENSEIGNEMENTS
PHARMACEUTIQUES |
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Substance médicamenteuse
Dénomination commune : amsacrine
Dénomination chimique :
N-[4-(acridin-9-ylamino)-3-méthoxyphényl]méthanesulfonamide
Ce composé est souvent appelé « m-AMSA ».
Formule brute : C21H19N3O3S
Poids moléculaire : 393,46
Formule développée
:
| PHARMACOLOGIE |
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L'amsacrine est une poudre cristalline
jaune dont le point de fusion se situe entre 230 et 240 oC.
Chez les animaux de laboratoire,
AMSA PD fait preuve d'une excellente activité antitumorale,
se concentre dans le foie et se lie aux granules de mélanine.
Des études ont révélé que la présence
de 0,2 fM de chlorhydrate d'AMSA PD dans des cultures de cellules
leucémiques L1210 (leucémie murine) a inhibé
la croissance cellulaire à environ 60 %. Une inhibition semblable
a été produite par la proflavine et la 9-aminoacridine
(2 fM et 4 fM, respectivement).
D'après les données sur la cinétique cellulaire
et l'examen des lésions chromosomiques, les cellules qui
se trouvent, au départ, en phase G1 (phase post-mitotique)
ou au stade d'arrêt en G1 pendant l'exposition au chlorhydrate
d'AMSA PD sont le plus réfractaires aux effets cytotoxiques
du chlorhydrate d'AMSA PD et le plus susceptibles de survivre (après
le traitement médicamenteux initial) et de faire reprendre
l'activité tumorale au cours de la période post-thérapeutique.
On a également évalué l'efficacité d'AMSA
PD (méthanesulfonate sodique et base libre) contre le mélanome
B16 chez des souris. AMSA PD s'est montré actif à
diverses doses lorsqu'il a été administré chaque
jour, pendant 9 jours, par voie intrapéritonéale,
chez des souris à qui l'on avait inoculé, par voie
intrapéritonéale, un broyat de cellules tumorales
B16. Des doses aussi faibles que 0,80 mg/kg/injection ont présenté
une efficacité marquée quant au prolongement de la
longévité des souris traitées; en effet, cette
dernière s'est révélée 77 % supérieure
à celle des souris témoins infectées se mourant
du mélanome.
Le chlorhydrate d'AMSA PD (sel et base) a également été
évalué chez des souris BDF1 atteintes de leucémie
lymphoïde P388. Les deux formes d'AMSA PD se sont révélées
hautement actives dans un large éventail de doses, et des
taux de guérison moyens à satisfaisants ont été
obtenus avec l'administration, tous les 4 jours, de doses plus élevées
du médicament sous ces deux formes.
Lors d'études évaluant la chimiothérapie d'association
chez des souris atteintes de leucémie L1210 et P388, les
associations AMSA PD-cisplatine et AMSA PD-pipérazinédione
ont produit des résultats supérieurs à ceux
qu'on observe lorsque ces médicaments sont employés
seuls.
AMSA PD possède également des propriétés
antivirales. À des doses n'exhibant aucune cytotoxicité
envers les cellules HeLa, AMSA PD a offert une protection contre
la cytotoxicité du virus vaccinal.
| TOXICOLOGIE |
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Toxicité liée à
l'administration intraveineuse
Des études évaluant la toxicité d'AMSA PD (base)
ont été menées sur des souris, des chiens et
des singes. Chez les souris, des effets toxiques ont été
observés aux doses situées entre 91,2 mg/m2 (DL10)
et 111,9 mg/m2 (DL90). Les singes ont mieux résisté
aux effets toxiques d'AMSA PD. Le médicament s'est révélé
moins toxique lorsque la dose quotidienne totale a été
fractionnée. L'administration intraveineuse d'AMSA PD (base)
a produit des effets toxiques sur le foie, les reins, le tissu lymphoïde,
la moelle osseuse, le tube digestif et le système nerveux
central. Chez tous les animaux de laboratoire, les effets les plus
marqués touchaient le foie.
Toxicité liée à l'administration orale
La toxicité orale d'AMSA PD (base) a été
évaluée chez des souris. Les résultats sont
présentés dans le tableau ci-dessous :
Toxicité
orale d'AMSA PD (base)
[mg/m2]
SOURIS
DL10
DL50
DL90
Mâles 441
810
1488,6
Femelles 474 729
1117,0
On a administré AMSA PD à des chiens sous forme de
capsules de gélatine. Ces derniers ont reçu soit une
dose unique d'AMSA PD allant de 62,5 mg/m2 à 1000 mg/m2,
soit un schéma d'une durée de 5 jours où la
dose quotidienne s'établissait entre 31,25 mg/m2 et 500 mg/m2.
L'un des deux chiens du groupe ayant reçu une dose unique
de 1000 mg/m2 est mort. Dans le groupe recevant des doses multiples,
les deux chiens recevant la dose de 500 mg/m2 sont morts. L'administration
de la dose létale a entraîné la formation de
lésions prédominantes touchant la muqueuse intestinale,
la moelle osseuse, le tissu hématopoïétique et
les organes lymphoïdes chez les chiens des deux groupes (dose
unique et doses multiples). Aucune lésion n'a été
notée chez les chiens ayant reçu une dose unique inférieure
à la dose létale.
Irritation locale
D'après les résultats d'études évaluant
les réactions tissulaires locales chez des cobayes et des
lapins ayant reçu 0,5 mL d'AMSA PD par voie sous-cutanée
ou intramusculaire, l'irritation tissulaire locale serait en grande
partie imputable à l'acidité de la solution médicamenteuse.
Chez des lapins ayant reçu AMSA PD par application topique,
l'irritation primaire était minime, voire nulle.
Pouvoir mutagène
On a évalué le pouvoir antigénique d'AMSA PD
chez des cobayes et des lapins. Au cours des tests d'anaphylaxie
active et de détection des anticorps circulants, m-AMSA n'a
fait preuve d'aucune activité antigénique. Lors de
l'épreuve de sensibilisation cutanée chez le cobaye,
cependant, AMSA PD s'est révélé un sensibilisant
puissant.
| MODE
D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE |
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AMSA PD est un puissant agent cytotoxique.
In vitro, la DL50 après 6 heures est de 0,04 µg/mL
dans des cultures de cellules L1210, et de 0,2 µg/mL dans
des cultures de cellules Novikoff. Des concentrations plus élevées
ou une plus longue exposition à l'amsacrine provoquent la
destruction des cellules. Après avoir exposé, pendant
3 heures, des cellules Novikoff à 2 µg d'AMSA PD, on
a observé une inhibition à 62 % de la synthèse
de l'ADN (incorporation de thymidine marquée) sans modification
de la synthèse de l'ARN (incorporation d'uridine marquée).
On a obtenu pratiquement les mêmes résultats in vivo
chez des souris à qui on avait inoculé des cellules
L1210; chacune avait reçu une dose de 0,1 mg.
AMSA PD se lie à l'ADN tant par intercalation entre les brins
que par liaison externe, et présente une spécificité
pour les paires de bases A-T.
Les cellules proliférantes sont de 2 à 4 fois plus
sensibles à l'action d'AMSA PD que les cellules en phase
de repos. Le cycle des cellules qui se trouvent, au départ,
en phase S ou en phase G2 est grandement ralenti, d'où une
accumulation transitoire (d'environ 8 heures) des cellules en phase
S, suivie ultérieurement d'un arrêt en phase G2. On
a constaté un faible degré de non-disjonction mitotique
et un degré élevé de polyploïdie. L'examen
des lésions chromosomiques a révélé
une condensation incomplète et une adhésivité
des chromosomes, caractéristiques des intercalants dans l'ADN.
AMSA PD agit sur une vaste gamme de tumeurs murines, notamment la
forme ascitique des leucémies L1210 et P388, le carcinome
pulmonaire de Lewis, l'adénocarcinome mammaire spontané
C3H, la tumeur mammaire de la souris CD8F et le mélanome
B16, qui est généralement résistant. Aucune
activité anticancéreuse n'a été décelée
chez les souris à qui l'on avait inoculé, par voie
intracérébrale, des cellules leucémiques L1210,
ce qui porte à croire que la barrière hémato-encéphalique
ne permet pas, chez la souris, le passage d'une quantité
importante d'AMSA PD.
L'effet d'AMSA PD sur le système immunitaire a aussi fait
l'objet d'études. Comme indicateur d'activité, on
s'est servi de la production, chez la souris, de cellules formatrices
de plages hémolytiques(CFP) en réponse à une
immunisation par des hématies de mouton. Contrairement à
l'actinomycine D, le cyclophosphamide, la cytosine-arabinoside,
la thioguanine et la vinblastine, qui ont inhibé la production
de CFP à 95 %, AMSA PD n'a pas provoqué une telle
inhibition lorsqu'on l'a administré en même temps que
les hématies de mouton. Par contre, lorsqu'on l'a administré
28 heures après l'injection des hématies de mouton,
AMSA PD a inhibé l'activité immunitaire à 99
%. Six jours plus tard, l'inhibition demeurait très évidente.
Après la perfusion de 90 mg/m2 d'AMSA PD pendant 60 minutes,
on a constaté une décroissance biphasique de la concentration
plasmatique, la demi-vie de la phase alpha étant de 10 à
15 minutes et celle de la phase bêta, de 8 à 9 heures.
Les concentrations plasmatiques de pointe étaient liées
à la dose, passant de 0,47 à 12,3 mM lorsque la dose
a été portée de 10 à 90 mg/m2.
Lors de deux études, on a observé une rémission
chez 15 des 54 sujets analysables (soit 27,8 %; 7 cas de rémission
totale et 8 cas de rémission partielle). Avec AMSA PD, la
durée des rémissions est brève et variable
si la médication n'est pas suivie d'un traitement de renforcement
ou d'entretien.
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